Введение к работе
Актуальность работы
Гипоксігческие состояния, возникающие в результате ограшс-іешія доступа кислорода в клетку или в связи с потерей способности /тилизировать его в реакциях биологического окисления, имеют іажное значение в патофизиологии организма. Особенностью ипоксических состояний является то, что они наблюдаются фактически при любой патологии - ишемии органов, инфекционные аболевания, травмы, шоки, кровопотери, клиническая смерть. Реше-[ие проблемы старения, стрессовых нагрузок, работоспособности чело-ека в конечном счете также связано с устранением гипоксических сос-ояний и их последствий. В связи с этим справедливо считается, что ипоксия является универсальным повреждающим фактором (Меерсон t>.3., 1986; Вальдман А.В., 1989; Лукьянова Л. Д. и др., 1989; Моро-ов И.С. и др., 1994). Важным является вопрос об изучении процес-ов, сопровождающих постгипоксический период (период реоксиге-ации), что стало особенно актуально в связи с расширением сферы еловеческой деятельности и развитием малой авиации (Ситник СИ., Гагорнев С.Н., 1994).
На уровне организма проявления гипоксии многокомпанентны и ключают реакции многих жизненноважных систем. В результате кис-ородного голодания нарушается окисление субстратов, энергетика летки (Лукьянова Л.Д., Коробков А.В., 1981; Чернобаева Г.Н., 385), а также активируются процессы перекисного окисления липидов ЗиленкоМ.В., 1978, 1982; Лукьянова Л.Д., 1989).
Процессам активации перекисного окисления липидов при ги-жсических состояниях в последнее время уделяется пристальное пшание (Воронина Т.А., и др., 1990; Плотников М.В., Кобзева Е.А., )91; Шарапов В.И., и др., 1993; Могильницкая А.В., и др., 1993).
Особенно выраженная активация свободно-радикальных процессов организме происходит в постгипоксическом периоде (Костюк В.А Потапович А.И., 1991; Джафаров А.И. и др., 1989; Хазанов В.А. др., 1989). Попытки применения аптиоксидаитов для коррекции гипої сических и постгипоксических повреждений дали неоднозначные рез] льтаты (Плотников М.В. и др., 1992; Боев В.М., Трифонов О.Н 1986; Бурбелло А.Т. и др., 1991). Подобный эффект может объж пяться различными механизмами антиоксидантного действи препаратов. Количество ангиоксидантов с высоким уровнем активной чрезвычайно мало, а применяемые жирорастворимые антиоксиданты с токоферол (витамин Е) и ионол - имеют ряд существенных недост; тков. Во-первых, для развития стойкого эффекта требуется их длител) ное применение, во-вторых, синтетический антиоксидант ионол нарі шает стабильность эндогенных аптиоксидаитов (Воронина Т.А. и др 1990), в-третьих, витамин Е может оказывать выраженное прооксидаї тное действие (Бурлакова Е.Б. и др., 1992). В то же время отмечеш что водорастворимые антиоксиданты быстро и активно ингабирук процессы перекисного окисления липидов (Спасов А.А., 1983, 198! Середенин СБ. и др., 1987) и не опустошают запасы эндогенны антиоксидангов (Воронина Т.А., 1990). В связи с этим поиск новы водорастворимых антиоксидантных веществ является актуальным необходимым.
В опубликованных ранее исследованиях Ковалева Г.В., Спасої А.А., Анисимовой В.А., Островского О.В. (1981, 1982, 1984, 198.с было показано, что некоторые конденсированные производные бен имидазола оказывают выраженное антиоксидантное действие. Были т явлены три наиболее активных соединения - РУ-85, РУ-87 и РУ-185. дальнейшем была изучена взаимосвязь антиоксидантной и стре спротекторной (Островский О.В., 1987), кардиопротекторной (Па ченко Т.Н., 1989), гепатопротекторной (Шипов А.А., 1994), против
ишемической (Гаевая Л.М., 1990; церебропротекторной (Дрозд В.В. и соавт., 1993) активности. Установлено, что в основе эффективности действия этих веществ яежит их высокая антиоксидантная активность (Островский О.В., 1987; Цибанев А.В., 1991; Шипов А.А., 1994).
В связи с тем, что активация ПОЛ в гапоксическом и постгипо-ксическом периоде является доказанным фактом было целесообразно іровести сравнительное изучение действия различных, ангиоксидантов j условиях гипоксии и в поеттипоксическом периоде, а также изучить іроцессьі, подтверждающие, что одним из основных компанеитов в механизме действия веществ является защита от повреждений свободными радикалами при гипоксии и в период восстановления после нее. Цель исследоваия.
Целью исследования явилось сравнительное изучение защитных ффектов водо- и жирорастворимиьгх антиоксидантаых веществ с раз-лчными механизмами действия при гипоксии и в период восста-овления после нее.
Основные задачи исследования: . Изучить молекулярные механизмы действия антиоксидантных веществ на различных моделях свободно-радикальных процессов (in vitro). . Провести сравнительное исследование противогипоксического дей-, ствия антиоксидантных веществ на модели острой гипобарической
гипоксии. . Исследовать влияние наиболее эффективных веществ на восстановление животных в постпшоксическом периоде. Провести изучение влияния самого активного антиоксидантного вещества на продукты перекисного окисления липидов и систему антиоксидантной защиты в тканях органов крыс в гюегга-поксическом периоде.
Научная новизна работы
Впервые проведено сравнительное изучение антиоксидантнь: свойств акторотекторов (бсмитил), антиоксидантов (ионол, соединен» РУ-185, РУ-85, РУ-87, пробукол, токоферол, акорбиновая кислот; фсназан), антипшоксангов (этомерзол и мексидол) и адаптогеї (дибазол) с использованием различных моделей свободно-радикальнь: реакций и показано их действие на различные уровни свободно-раді кального процесса.
В ходе исследования получены данные об активности во Bpeiv гипоксии и в постгипоксическом периоде соединения с высокой антио) сидантной активностью РУ-185, а также антиоксидантов пробукол ионола, антигидоксантов этомерзола и мексидола.
Показано, что соединение РУ-185 обладает высокой противоп поксической активностью, повышая выживаемость животных в уел виях острой гапобарической гипоксии и улучшая процессы восстало ления в период реоксигенации. Причем противогипоксическое действі соединения выражено у высокоустойчивых к гипоксии крыс даже большей степени, чем у низкоустойчивых.
Научно-практическая ценность.
Данные детального изучения противогипоксического действия ти лекарственных препаратов и 3-х новых биологически-активных с единений у крыс с различной устойчивостью к гипоксии являются э спериментальным обоснованием для планирования клинических иссл довапий пробукола и ионола в качестве противогипоксических препар тов. Выраженный противогипоксический эффект ангиоксиданта проб кола и соединения РУ-185 позволяет предположить перспективное поиска противогипоксических средств среди соединений с подобны механизмом действия. Доказано преимущество соединения РУ-185 п ред применяемыми ангигипоксантами, что проявилось в действии в щества у животных с различной устойчивостью к гипоксии. Описаі
действие этоиерзола и соединения РУ-185 в постгипоксическом периоде. Обоснована целесообразность проведения расширенного доклинического изучения соединения РУ-185.
Положения, вмносимые на защиту.
-
Вещества проявляющие проитвогипоксическое действие, ин-гибируют на различных уровнях реакции свободно-радикального окисления.
-
Соединение РУ-185 оказывающее антиоксидантную и антирадикальную активность, увеличивает выживаемость при острой гипо-барической гипоксии как у низкоустойчивьгх, так и у высо-коустойчивьгх к недостатку кислорода животных.
-
Антиоксиданти пробукол, ионол, соединение РУ-185 и антигипоксанты эгомерзоя и мексидол оказывали стабилизирующее влияние на динамометрические, актометричсские и поведенческие показатели у животных в постгипоксическом периоде.
Реализация результатов исследования.
Результаты работы используются в лекционных курсах на кафедрах фармакологии и биофармации ФУВ ВМА, на кафедрах фармакологии Кубанской медицинской академии, Саратовского медицинского университета, Ростовского медицинского университета. В работу НИИ фармакологии Волгоградской медицинской академии внедрен новый комплексный подход к оценке антиоксидантной активности веществ.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались на Всероссийской конференции "Научная работа на кафедре - как основа творческого роста треподавателя" Волгоград, 1993, на XIII конференции молодых ученых, Волгоград, 1993 , на Росийской конференции "Антигипоксан-гы и актопротекторы: итоги и перспективы" Санкт-Петербург, 1994, на 18-й и 49-й научной сессии "Актуальные вопросы медицины" Волю-
град, 1993, 1994, II международном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 1995.
Публикадии
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура работы
