Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем здравоохранения является разработка и внодрепио нових эффективных методов профилактики и летания наиболее распространенных заболеваний.
Одной из острых медицинских и социальных проблем является частота поражения суставов иммунного и другого происхождения. По данным ВОЗ больные этими заболеваниями составляют до 25# всэх лиц, обращающихся в медицинские учреждения; 1/3.случаев физической нетрудоспособности обусловлена данной патологией.
Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в диагностике, профилактике и лечении одного из них - ревматоидного артрита /РА/, интерес к изысканию новых средств для терапии такого рода заболеваний сохраняется. Это объясняется прежде всего тем, что применяемые лекарстенные средства при длительном использовании, обладают многими видами отрицательного действия на организм человека, влияя на гормональный фон, угнетающе действуя на систему кроветворения, проявляя ульцерогенные свойства и т.д./ А.А. Крель, 1983; В.А.Насонова 1987, 198Э; Х.Л.Ф.Каррей 1990/.
Значимость этой проблемы требует поиска новых фармакологически активных веществ. В последние'годы повысился интерес к использованию известных эссенциальных микроэлементов /МЭ>/ в лечебной практике /М.А.Азизов 1970; Г.А.Бабенко и др. 1971; А.И.Венчиков 1978, 1982; Е.С.Крисе и др. 1986/, т.к. МЗ входят в состав многих ферментов и чрезвычайно важны для нормального течения различных форм метаболизма /А.П.Авцын и др. 1990.1991; Ф.Ф. Боечко 1974;В.И.Боршко 1987; ЗЬцмвел^аъ Q. 1980; S&OWiqS.C 1986; dampteiJl-A 1984/. Публикаций по применению в клинической практике РА единичны.
Кроме того, отдельные стороны патогенеза РА изучены недоста-
точно. Обобенно это касается иммунохивдческого гомеостаза и ми-нерального обмена: поведения цитохром Р-450 зависимой микросс— ыальной монооксигеназной системы печени, процессов перекионого окисления лидидов ДШ/ и обмена мшсроялементов. Общепризнано, что ведущее место в патогенезе РА занимают иммунные нарушения. Однако при рассмотрении проблем патологии соединительной ткани возможность повреждения ее свободными радикалами /GP/, как правило не принималась во внимание, хо«я известно, что радикалы кислорода вызывают нарушение структуры ДНК, гиалуроновой кислоты, деструкцию эндотелиалъных клеток, повышение сосудистой проницаемости. СР принимают активное участие в фагоцитозе, в метаболизме арахидоновай кислоты, синтезе простагландинов и аутоиммуниза-ции / К.Н. Агишева 1988; А.М.Герасимов 1980; Р.Н.Микунис и др. 1989/ Кроме того при РА было отмечено угнетение такой важной системы в организме как цитохром Р-450/ Ковалев И.Е. и др. 1983/. С нашей точки зрения, "привлекательность" использования микроэлементов в качестве фармакологически активных веществ прежде всего в том, что их малые нетокзичные дозы способны влиять на патологический процесс, участвуя и вызывая увеличение интенсивности обменных процессов и защитной реакции организма. Здесь же можно отметить и простоту изготовления, дешивизну, что делает весьма доступными изучаемые объекты для всякого рода опытов и наблюдений с ними.
Для оценки эффективности различных противоревматических средств с успехом используется модель адыоваятного артрита, т.к. адьюванткая болезнь - одна из наиболее адекватных моделей заболеваний с системным поражением соединительной ткани и иммуннши нарушениями / А.С.Саратиков и др. 1983; Г.Н.Липкин 1974; %4Ш4д&Ъ к. 1989/.
В этой связи, целью нашей работы является направленный поиск и исследование новых комбинаций ИЗ на основе их сочетанного
действия, а именно:
- комбинаций для профилактики и лечения адьювантного артрита.
Для достижения поставленное цела необходимо было решить сле
дующие задачи:
провести скрининговый поиск эффективной комбинации микро-элементов на модели адьювантного артрата/АА/;
определить направленным поиском -зону терапевтического действия каждого Ю ;
выявить закономерную взаимосвязь между состоянием системы цитохром Р-450 печени и прогрессивным /регрессивным/ течением адыовантной болезни под влиянием комбинаций микроэлементов и общеизвестных препаратов, ведущих к благоприятным исходам;
изучить динамику процессов ПОЛ у животных с АА под воздействием различных комбинаций Ю. и сравнить с традиционными ан-тиревматическими препаратами;
установить.характер взаимосвязи медцу концентрацией МЭ в биожидкостях и биотканях и снижением тяжести патологии при воздействии соединений МЭ;
изучить динамику клинических л гистологических показателей при влиянии МЭ' и традиционных препаратов в сравнении;
рассмотреть перспективы создания комбинаций нестероидных противовоспалительных препаратов /ШЕЛ/ с МЭ с цельд разработки рекомендаций по применению микроэлементов в терапевтической практике артритов в зонах биогеохимических провинций с аномальным содержанием в биосфере соединений изучаемых элементов.
Научная новизна саботы. Получены новые экспериментальные факты, отражающие особенности участия МЭ цинка, меди и селена в коррекции патологического процесса при артрите.
Впервые в эксперименте показано, -что комбинация солей цинка меди и селена по эффективности соответствует противовоспалительному действию одному из основных НПВП, применяемых при РА-вольтаре-
ну. Результаты проведенного исследования позволяют подойти с но^ вых позиций, к пониманию патогенеза, определяемого иммунными процессами через взаимосвязь с системой цитохрома Р-450 печени у ' экспериментальных животных с АА. Впервые установлено, что комбинация солзй микроэлементов не только является индуктором системы, цитохром Р-450 печени, но и соответственно влияет на важнейший этап в иммунологических реакциях - раслознование антигенньпс детерминант, т.к. этот процесс базируется на способности мембранных белков типа цитохром Р-450 связывать химические соединения»
Впервые выявлена достоверная корреляционная зависимость между интенсивностью процессов ПОЛ на мембранах лейкоцитов крови и гяжестадз; проявления адьювантной болезни под воздействием исследованных комбинаций МЭ и их комплекса с НПВП /вольтареном/, комбинация ЛЭ- проявила мощные ангиоксвдантные свойства.
Впервые выявлена достоверная корреляционная зависимость между интенсивностью и распространенностью РА и содержанием изучаемых НЭ. в окружавдеі среде в отдельных биогеохимических провинциях. Это является весьма ванным теоретическим исследованием для научного подхода поиска комплексных соединений стандартных препаратов в сочетании с .№ с целью оптимизации тепарии тяжелык больных, данных регионов.
Оригинальным является исследование комплексного влияния на металло-лигандный гомеостаз /МЛТ/, интенсивность коррегируг щей способности микроэлементов по отношению к клиническим проявлениям адыовангного артрита.
Таким образом теоретически и экспериментально изучены молекулярные механизмы фармакологического действия солей Н% цинка, меди и селена и их двойных и тройной комбинации на модели АА.
Практическая значимость.1. Проведенные исслв-
дования прзволяют прогнозировать поиск новых лекарственных препаратов, эффективных при лечении и профилактике адьювантного артрита. 3. Полученные данные расширяют и уточняют существующие представления об этиологии, и патогенезе адьювантного артрита и дают основания для разработки новых подходов к диагностике, медикаментозному и диетологическому лечению и профилактике ревматоидных больных.
Основные положения, выносимые на зашиту:
- концепция микроалементного лечения адьювантного артрита
является эффективным направлением поиска новых лекарственных средств
для патогенетической терапии артритов;
-для лечения больных, :швущих в биогеохимических провинциях обедненных медью, цинком и селеном целесообразно рекомендовать применение комплексов НПШ/типа вольтарена/ с .ЛЭ цинком, медью и селеном в определенных концентрациях;
- к механизму фармакологического действия микроэлементов на
патогенез адыовантной болезни представляется возможным отнести спо
собность цитохром Р-450 зависимой микросомальной монооксигеназной
системы печени активизироваться под воздействием МЭ . Не исклю
чено, ч то изученные комбинации могут оказывать такой эффект за
счвт избирательной индукции изоформы цитохрома Р-450, окисляющей
анилин и другие определенные субстраты и протективного действия в
отношении канцерогенного и гепатотоксического эффекта безно/а/пи-
рена /БП/ и других веществ, которые в процессе биотрансформации
на цитохром Р-450 превращаются в высокореакционноспосойные промежуточные метаболиты, ковалентно связывающиеся с нуклеиновыми кислотами ч .белками;
- влияние микроэлементов на интенсивность процессов ПОЛ пос
редством снижения показатель 1ЖЛЙ и0, вычисляемого через содер
жание ГАФКЛб и ГАФКІс в лейкоцитах крови и ВДЙ плазмы, являете*
важным звеном в иммунохикическом гомеостазе при адьювантном артрите и влияя на активизированные макрофаги и гранулоцити, НЭ предотвращают выработку огромного количества высокоактивных метаболитов кислорода, и шеы самым способствуют стабилизации мембраны клеток;
стабилизация ЕЙГ достигается, по-видимому, путем способности //Э. вступать во взаимосвязь с эндогенными лигаднами и т.о. нейтрализовывать их повышенную активность; :Ш влияют на костный и коллагеновый метаболизм, предотвращая повышенную выработку эндогенных энзимов - коллагеназы и протеиназы, ведущих к деструкции суставов;
количественное содержание в крови микроэлементов цинка, меди и селена может сдать дополнительным критерием для диагностики и клинического контроля РА.
Апробация работы. Результаты работы представлены на 4 Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант" Аіосква 1992/; на первом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" /Москва 1992/; на Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" /Москва 1992/; в законченном виде работа апробирована на совместной научной конференции кафедры фармакологии, фармацевтического факультета и кафедры фармакологии и фармакогнозии ФУП Московской Медицинской академии им. И.М.Сеченова /1992/.
Публикации.Основное содержание работы изложено в 4 публикациях.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 1S8 страницах машинописного текста и состоит из. введения, обзора литературы, 4 глав собственного исследования с обсуждением результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 255
![Влияние метотрексата и лефлуномида на цитокиновый профиль и метаболизм оксида азота у больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс]](/i/i/4502/210545.png "Влияние метотрексата и лефлуномида на цитокиновый профиль и метаболизм оксида азота у больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс] Медведь Елена Эдуардовна")
