Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Клиническая характеристика функциональной системы «мать - плацента -новорожденный» 10
1.2. Новорожденные с низким весом при рождении - группа высокого перинатального риска 1.2.1. Недоношенные новорожденные 14
1.2.2. Синдром задержки развития плода 15
1.3. Изменения в системе «мать - плацента - новорожденный» при маловесности 18
1.4. Клиническая, биохимическая характеристика микроэлементов (медь, цинк, селен) 21
1.4.1. Значение цинка в перинатальном периоде 21
1.4.2. Роль меди в течении перинатального периода 24
1.4.3. Влияние селена на течение перинатального периода 27
Глава 2. Материалы и методы исследования 32
2.2. Информативность элементного анализа различных биологических объектов 38
2.3. Методы элементного анализа 40
2.4. Методы определения уровня цинка, меди, селена 41
2.5. Методы статистического анализа 42
Результаты собственных исследований и их обсуждение 43
Глава 3. Клиническая характеристика маловесных новорожденных 43
3.1. Недоношенные новорожденные с гестационным возрастом 28-33 недели 44
3.2. Недоношенные новорожденные с гестационным возрастом 34-36 недель 49
3.3. Доношенные новорожденные с синдромом задержки развития плода. 54
Глава 4. Взаимоотношения микроэлементов единой системы «мать-плацента-новорожденный» 65
4.1. Микроэлементы медь, цинк и селен в паре «мать-новорожденный» 65
4.2. Характеристика транспорта микроэлементов между матерью и ребенком 78
4.2.1. Роль меди, цинка, селена в фетоплацентарных взаимоотношениях при нормальном и патологическом течении беременности 78
4.2.2. Биоэлементная ценность женского грудного молока при нормальном течении беременности, невынашивании и СЗРП 84
Заключение 88
Выводы 96
Приложение 121
- Влияние селена на течение перинатального периода
- Недоношенные новорожденные с гестационным возрастом 34-36 недель
- Микроэлементы медь, цинк и селен в паре «мать-новорожденный»
- Роль меди, цинка, селена в фетоплацентарных взаимоотношениях при нормальном и патологическом течении беременности
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рост числа патологии беременности и родов высокого риска отражается не только на количестве, но и на качестве потомства и проявляется в виде высокого уровня рождения детей с низкой массой тела (Шабанов Н.П., 2009; Романцова Е.Б. и др., 2011). В Хабаровском крае показатели рождаемости детей преждевременно и с синдром задержки развития плода (СЗРП) на протяжении последних лет стабильны (6-7% и около 40%, соответственно) (Основные показатели здоровья населения..., Хабаровск, 2010), и согласуются с показателями ВОЗ (2009).
С возникновением во время беременности единой функциональной системы «мать-плацента-плод» будущий новорожденный ребенок полностью зависит от матери, т. к. ее общее состояние отражается на здоровье ребенка при рождении и адаптации в неонатальном периоде. После родов система «мать-плацента-плод» перестраивается в систему «мать - молочная железа - нативное молоко - ребенок», при этом лактотрофный тип питания становится аналогом гемотрофного питания при беременности (Гмошинская М.В., 2008). Недостаточная обеспеченность микроэлементами при беременности может привести к состоянию биологической конкуренции между матерью и ребенком и пагубным последствиям для состояния здоровья обоих (King J. С, 2003). Все микроэлементы имеют жизнеобеспечивающее значение во время беременности (Супрун СВ., 2009; Громова О.А., 2010), при этом наш выбор микроэлементов обусловлен известными антиоксидантными свойствами меди, цинка и селена, осуществляющих жизненно важные функции в системе «мать-плацента-новорожденный» как при нормальной, так и патологической беременности (Нетребенко O.K., 2004; Rossipal Е. et all, 2010). Выяснение обеспеченности новорожденных триадой микроэлементов (медь, цинк, селен) имеет практическое значение для проведения своевременной коррекции, при этом комплексное изучение уровня и характера взаимодействия в системе «мать-плацента-новорожденный» позволит оценить влияние нарушения микроэлементного гомеостаза на течение беременности и период ранней неонатальной адаптации, что и послужило поводом для исследования.
Цель исследования: установить роль некоторых микроэлементов (медь, цинк, селен) в системе «мать - плацента - новорожденный» в различные сроки
гестации и при синдроме задержки развития плода для обоснования доклинической диагностики нарушения развития новорожденного. Задачи исследования:
определить частоту сочетанного дефицита микроэлементов (медь, цинк, селен) в единой системе «мать - плацента - новорожденный» при различных сроках гестации и синдроме задержки развития плода;
установить факторы, влияющие на развитие различных патологических состояний гестационного процесса и периода неонатальной адаптации при нарушении обеспеченности микроэлементами;
оценить роль плаценты в фето-материнском транспорте меди, цинка и селена;
исследовать содержание микроэлементов (медь, цинк, селен) в материнском грудном молоке для установления фактического уровня потребления микроэлементов ребенком с различным гестационным возрастом и при синдроме задержки развития плода.
Научная новизна
Проведено комплексное исследование обмена меди, цинка и селена во всех составляющих системы «мать-плацента-новорожденный», что дало возможность оценить изменения в элементном гомеостазе на различных сроках гестации и при синдроме задержки развития плода.
Установлено, что нарушение транспортной функции плаценты при патологическом течении гестационного процесса является фактором риска развития патологических состояний во время беременности и в период ранней неонатальной адаптации, а также ухудшает состав грудного молока.
Определена степень риска развития дефицита микроэлементов и формирования патологических состояний во время беременности и ранней неонатальной адаптации в зависимости от гестационного возраста ребенка и выраженности синдрома задержки развития плода.
Определен уровень фактического потребления меди, цинка и селена при естественном вскармливании при преждевременных родах и синдроме задержки развития плода и подтвержден высокий риск развития алиментарно-зависимых состояний у детей.
Изучены координированные влияния внутри триады микроэлементов (медь, цинк и селен) при различных сроках гестации и СЗРП, проведена комплексная оценка взаимоотношений микроэлементов с целью выработки оптимальной тактики профилактики их недостаточности.
Научно-практическое значение работы
Предложенный комплексный подход оценки микроэлементных нарушений с использованием расчета факторов риска дефицита и влияния его на течение беременности и ранней неонатальной адаптации в системе «мать-плацента-новорожденный» позволит усовершенствовать антенатальную профилактику нарушения адаптации новорожденных, что будет влиять на улучшение показателей физического и нервно-психического развития детей.
Установленный сочетанный дефицит микроэлементов (цинк, медь и селен) в системе «мать-плацента-новорожденный» с учетом их взаимоотношений использован для разработки практических рекомендаций по коррекции микроэлементного дисбаланса путем оптимизации питания беременных и кормящих женщин.
Пренатальная и постнатальная профилактика и коррекция дисбаланса микроэлементов у беременных и кормящих женщин позволит нормализовать микроэлементный состав грудного молока, что имеет значение для адекватного роста и развития детей.
Положения, выносимые на защиту
Установлено недостаточное обеспечение селеном, цинком и медью системы «мать-плацента-новорожденный» при преждевременных родах и СЗРП, дефицит микроэлементов приводит к повышению относительного риска патологического течения беременности (анемии, токсикоза, гестоза, угрозы прерывания беременности), патологии раннего неонатального периода (тяжелого течения церебральной ишемии, синдрома дыхательных расстройств).
Выявлены статистически значимые факторы, способствующие дефициту микроэлементов - это экстрагенитальная патология матери и табакокурение, с весомым вкладом пассивного курения. Определена роль антенатального дефицита меди, цинка и селена в снижении антропометрических показателей новорожденного и оценке по шкале Апгар.
При невынашивании и СЗРП нарушается транспортная функция плаценты и фето-материнский транспорт микроэлементов меди, цинка и селена в силу незрелости и/или декомпенсации функций транспортных систем плода, что клинически проявляется нарушением неонатальной адаптации, низкой оценкой по шкале Апгар, тяжелым общим состоянием и маркерами воспалительного ответа.
Фактическое потребление микроэлементов при естественном вскармливании у здоровых доношенных новорожденных субоптимальное по обеспеченности цинком и медью и оптимальное по селену. У преждевременно рожденных детей и новорожденных с СЗРП фактическая обеспеченность медью, цинком и селеном значительно ниже оптимальной с максимальной выраженностью дефицита потребления селена.
Внедрение результатов в практическую деятельность Основные положения и разработки исследования внедрены в практику работы врачей неонатологов родильных домов и участковых педиатров г. Хабаровска, г. Петропавловска-Камчатского, включены в учебную программу и используются при обучении интернов, клинических ординаторов и врачей на кафедре педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС ДВГМУ. Изданы методические рекомендации для врачей «Клиническое обоснование коррекции микроэлементных нарушений при естественном вскармливании».
Апробация работы: основные материалы диссертации доложены: на ежегодных Конгрессах специалистов перинатальной медицины, г. Москва, 2009, 2010, 2011 гг.; Конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», г. Москва, 2010, 2011 гг.; 1-ом съезде педиатров Дальнего Востока, г. Хабаровск, 2010; научно-практической конференции к 10-летию образования ГУЗ «Перинатальный центр», г. Хабаровск, 2010; Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии», г. Хабаровск, 2011.
Автор является дипломантом конкурса молодых ученных V Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (г. Москва, 2010); XIII краевого конкурса молодых ученых и аспирантов Правительства Хабаровского края, секция
«Медицинские науки» (г. Хабаровск, 2011); конкурса «Научно-исследовательских работ молодых педиатров Санкт-Петербурга» (г. Санкт-Петербург, 2011).
Публикации результатов исследования: по материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Личный вклад автора в разработку темы
Участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах исследования и включало непосредственное проведение большинства диагностических и клинических исследований, сбор и анализ полученных данных, обработку материалов с использованием статистических программ.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками, цифровой материал представлен в 31 таблице. Указатель литературы содержит 120 отечественных и 100 иностранных источника.
Влияние селена на течение перинатального периода
Эссенциальность селена (Se) для питания здорового человека и лечебно-профилактического питания в настоящее время обсуждается очень активно (Щелкунов Л.Ф. и др., 2000; Тутельян В.А. и др., 2002; Голубкина Н.А., 2000-2011; Janghorbani М. et al, 1990; Kobrle J. et al., 2005).
В целом по России, согласно данным эпидемиологических исследований, проведенных в последнее время, у 92,2% населения обеспеченность селеном ниже оптимальной (Golubkina N.A., 1999; Голубкина Н.А., 2009). Для значительного числа регионов России характерен «субоптимальный» статус селена, отличающийся уровнем этого микроэлемента в крови в пределах 60-80% от величины физиологического оптимума (т.е. в пределах 70-90 мкг/л) (Горбачев А.Л, 2001; Аникина Л.В. и др., 2002; Голубкина Н.А., 1995-2006).
Селен входит в состав селенопротеинов, которые являются ферментами (глютатион-пероксидазы, тиоредоксин-редуктазы и селенопротеина-Р и -W (Rayman М.Р., 2000). Кроме того, селен необходим для производства гормонов щитовидной железы и для нормального ее функционирования (Arthur J.R. et al., 1993). При недостатке селена наблюдается активация перекисного окисления липидов, а при оптимальном обеспечении селеном увеличивается количество витамина Е (Tong Y.J. et al., 2003). Рекомендуется назначение селена при опасности оксидативного стресса (Тутельян В.А. и др., 2002). Особенно актуально адекватное употребление селена для беременных женщин, недоношенных детей, детей различного возраста и подростков, проживающих в экологически неблагоприятных условиях и составляющих группу риска в отношении селеновой недостаточности (Rossipal Е. et al., 1999; Al-Saleha I. et al., 2006). В настоящее время доказано, что в основе синдрома «внезапной» детской смерти лежит дефицит селена и витамина Е (Лужен Гу, 1995). Кроме этого, установлено, что дотация селена улучшает состояние недоношенных новорожденных (Парфенова Е.О. и др., 2004), у больных с сепсисом снижает летальность с 40 до 15% (Zimmermann Т. et al., 1997). Особую актуальность проблемы коррекции селенового статуса у беременных женщин и новорожденных обуславливает принадлежность нашей территории к селенодефицитной провинции (Решетник Л.А. и др., 2001, Сенькевич О.А., Ковальский Ю.Г., 2007, 2009; Козлов В.К., Евсеева Г.П. и др., 2010).
Селен необходим для нормального роста плода, обеспеченность матери микроэлементом полностью определяет селеновый статус новорожденного. В первые дни жизни недоношенных эта величина не отличается от цифр родившихся вовремя (Шагова М.В., 2000). Все исследования подтверждают быстрое снижение уровня селена в плазме крови в течение первых двух месяцев после рождения (Голубкина Н.А., 2006). Экспериментальные данные показывают, что речь идет о перераспределении селена внутри организма в результате интенсивного эндогенного регулирования, обеспечивающего накопление селена в тканях плода и амниотической мембране, снижение его уровня в сыворотке крови, консервация пула селена за счет уменьшения экскреции с мочой (Combs G., 1997). Затем по мере взросления организма данный параметр растет, достигая максимума к 6 годам, после чего регистрируется его снижение (Black R., 2008). По данным Шиц И.В. (2006), высокое содержание селена в волосах беременной может рассматриваться как прогностический критерий рождения крупного ребенка. Продемонстрировано также значение плаценты как индикатора содержания фетального селена (Lorenzo A.M.J, et al., 2005; Klapes Т. et al., 2008). У женщин с риском прерывания беременности дефицит селена выражен наиболее значимо, причём беременность заканчивается выкидышем на разных сроках (Ajayi G.O., 2004). Имеются данные о связи с селенодефицитом слабой родовой деятельности, достоверно большем числе осложнений при родах, более низких показателей развития новорожденных (Гмошинская М.В. и др., 2005). Снижение селена является предиктором преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела, коррекция дефицита селена в течение беременности устраняет риск низкого веса ребенка при рождении (Bogden J.D., 2006). Предполагаемая потребность в селене недоношенных детей составляет 20-25 мкг/л в грудном молоке или смесях для недоношенных новорожденных (15 мкг/л для доношенных новорожденных) (Нэнси Бате и др., 2007). Основным источником селена для ребенка является материнское молоко, но многие дети, особенно получающие длительное стационарное лечение, находятся на искусственном вскармливании и имеют более низкие значения содержания селена (Litov R.E. et al., 1991). Кроме того, наличие дефицита селена у матери является частой причиной развития недостаточности элемента у новорожденного (Hannan М.А. et al., 2007). Содержание селена в грудном молоке широко варьирует (Шагова МБ., 2000; Shearer T.R. et al., 1975; Hannan М.А. et al., 2007 и др.). Так, при изучении селена в грудном молоке женщин, живущих в США, определено, что его среднее содержание равно 0,18 мг/л (Shearer T.R. et al., 1975), у женщин Испании уровень селена в молоке равен 0,60 + 0,37 мг/кг (Lorenzo A. MJ. et al., 2005), по данным польских исследователей (Wasowicz W. et al. 2001), уровень селена в молоке равен 0,25 + 0,1 мг/кг. При преждевременных родах молоко женщин, живущих в Новой Зеландии, содержит в среднем 20 мкг/л селена (Sluis К.В., et al., 1992). Прямая корреляция обнаружена между уровнем селена в молоке и в сыворотке крови (Wasowicz W., Gromadzinska J. et al. 2001). Вопрос о потребностях новорожденных в селене окончательно не решен, однако большинство исследователей рекомендуют обогащать смеси для детей селеном в количестве, соответствующем его содержанию в грудном молоке. Но снабжение детей селеном в количестве, равном его содержанию в грудном молоке не равнозначно, т.к. в грудном молоке и смесях содержатся разные химические формы селена с различным уровнем биодоступности и токсичности. Селен, полученный с молоком матери, лучше усваивается, чем селен питательных смесей (Конь И.Я., 2000). Рекомендуется добавление селена в питание матерей, а также коров, чье молоко используется для приготовления питательных смесей (Тутельян В.А. и др., 2002).
Недоношенные новорожденные с низким уровнем селена имеют более высокий уровень ранней неонатальной заболеваемости синдромом дыхательных расстройств (СДР), бронхопульмональной дисплазией (Singleton Т.А., 2006). Концентрация селена в сыворотке снижается у детей, родившихся в состоянии хронической внутриутробной гипоксии (Ключников CO., 1994), при болезнях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Thomas A.G. et al., 1994).
Многоцентровое рандомизированное исследование, проведенное Darlow В. с соавт. в 2003 году, включающее мета-анализ других исследований этого направления, свидетельствует о том, что дополнительное использование селена в питании глубоко недоношенных новорожденных способствует снижению частоты септических осложнений, что позволило авторам рекомендовать использовать селен в питании глубоко недоношенных детей.
По результатам эпидемиологического исследования Сенькевич О.А. (2009 г.), в Дальневосточном федеральном округе установлены достоверно более низкие уровни обеспеченности селеном недоношенных новорожденных и их матерей, тогда как при обследовании здоровых детей и матерей статистически достоверных различий между уровнем селена жителей Дальневосточного федерального округа и данных ВОЗ/МАГ ATE (1991) обнаружено не было.
Таким образом, наш интерес в изучении уровней цинка, селена и меди обусловлен тем, что данная химическая триада находится в сложном многообразии связей со всеми микроэлементами, входит в состав ферментных систем, являясь основой антиоксидантной защиты организма при патологическом течении беременности (Нетребенко O.K., 2004).
В 2004 году Enomoto S., Hirunuma R. разделили микроэлементы на три группы в зависимости от их способности перехода через плаценту. Элементы первой группы, (Be, Sc, V, As, Y, Zr, Тс, Rh и Ru) накапливаются в плаценте, транспортируясь из крови матери. Элементы второй группы (Na, Со, Ga, Rb, Sr) транспортируются в плаценту из крови матери и накапливаются в плаценте, амниотической жидкости и плоде. Третья группа элементов (Мп, Fe, Zn, Си и Se) транспортируется к плаценте из материнской крови и накапливается в основном плодом. Таким образом, плацента избирательный фильтр, так как основные элементы третьей группы легко транспортируется через нее.
Молочная железа способна проводить гомеостатический контроль концентрации микроэлементов в молоке, что проявляется за счет наличия специфических рецепторов для микроэлементов. Имеющийся механизм контроля поглощения и секреции микроэлементов защищает ребенка, находящегося на грудном вскармливании, как от дефицита, так и от избытка питательных веществ (Lonnerdal В., 2007).
На сегодняшний день комплексных исследований, посвященных изучению микроэлементного статуса новорожденных и недоношенных детей, их матерей и транспортных систем по передаче микроэлементов медь, цинк, селен, не проводилось. Также не до конца известна роль меди, цинка и селена в происхождении перинатальной патологии, не установлено взаимодействие in vivo между собой, отсутствуют клинические маркеры дефицита меди, цинка, селена у недоношенных детей с различными сроками гестации и при СЗРП.
Недоношенные новорожденные с гестационным возрастом 34-36 недель
При исследовании сформирована группа из 100 младенцев с гестационным возрастом 34-36 недель, родившихся в г. Хабаровске, и проведен анализ их клинико-лабораторных данных.
При изучении анамнеза матерей установлено, что первобеременных было 35%, в то время как первородящих женщин было почти в два раза больше (64%), поскольку отягощенный акушерский анамнез встречается у каждой второй (49%) матери. Среди первородящих женщин медицинский аборт в анамнезе выявлен у каждой третьей (35%), самопроизвольные выкидыши встречались в 14% случаях.
Анализ возрастного состава показал, что среди рожениц одинаково редко встречались старше 34 лет и меньше 19 лет (6%), средний возраст женщин составил 26,4±5,3 года. Удельный вес матерей со средним (средне-специальным) был максимальным в данной группе и составил 57%, также часто встречались женщины с высшим (неоконченным высшим) образованием - 35%, матери с неоконченным средним образованием выявлены в 8%, ведущие «асоциальный» образ жизни - в 3% случаев. Преобладающее большинство женщин (74%) состояли в браке, немало (23%) во время беременности работали на вредном производстве. Большая часть женщин (90%) оценила свое питание на 10 баллов по 10 бальной шкале, т.е. как полноценное и разнообразное.
Установлено, что 30% женщин, родивших детей на сроке 34-36 недель, курили, однако только 6% из них отказалось от вредной привычки во время беременности, около половины (45%) назвали себя «пассивными курильщиками». Больше половины (53%) женщин были одновременно активными и пассивными курильщиками. Каждая пятая женщина во время беременности употребляла алкоголь.
Проведенный анализ соматических заболеваний показал, что анамнез у 48% матерей был отягощенным в большей части по патологии мочеполовой системы (22%), реже встречались болезни ЛОР-органов (16%), желудочно-кишечного тракта (14%) и сердечно-сосудистой системы (12%). Соматические заболевания отмечались в виде острой формы или обострения хронического течения при беременности.
У 12% женщин беременность наступила на фоне гинекологических заболеваний, преимущественно воспалительной этиологии. У 6% женщин выявлен в анамнезе сифилис и в 46% случаях ЗППП во время беременности.
Угроза прерывания первой половины беременности диагностирована у 42% женщин, в два раза меньше (24%) регистрировалась угроза второй половины, 14 матерей (14%) в течение всей беременности испытывали угрозу прерывания. В 38% случаях беременность была осложнена ранним токсикозом, в 30% - гестозом, в 28% случаях беременность сопровождалась анемией в первой и в 34% - во второй половине беременности, у 16% женщин вся беременность протекала на фоне анемии. У 8% матерей наблюдалась избыточная прибавка массы тела во время беременности, у 24% - прибавка массы тела за беременность имела дефицитные значения.
При анализе течения преждевременных родов у 16% обследованных выявлен длительный безводный период. Патологические (зловонные, окрашенные меконием, с кровью, мутные) околоплодные воды наблюдались у каждой пятой роженицы. Изучение особенностей родовой деятельности матерей данной группы показало, что оперативное родоразрешение составило 28%, наряду с этим экстренное кесарево сечение составило более половины всех операций (18%). Патологическое предлежание (тазовое и ножное) зафиксировано в равных долях - по 8%.
При рассмотрении физического развития детей данной группы установлена значительная вариабельность массы тела недоношенных, с колебаниями от 2380 до 2952 г, (в среднем 2380±280 г); длина тела в среднем составила 46,8±1,9 см, с вариабельностью от 43 до 53 см.
Анализ средних по каждому гестационному возрасту значений позволил установить, что физическое развитие абсолютного большинства детей соответствовало долженствующим показателям физического развития при данном сроке гестации (Таблица 8).
Анализ физического развития показал также, что в данной группе среднее физическое развитие имеют 99% новорожденных, макросомическое развитие только 1% (Таблица 9). Пропорциональное телосложение установлено у 76% младенцев, в 11% случаев диагностировано дисгармоничное телосложение и только у 13% оно резко было дисгармоничным, микросоматический тип физического развития в данной группе не встречался.
При интерпретации данных шкалы Апгар у новорожденных данной группы установлено, что на 1-й минуте она составила 7,3±1,3, на 5-й минуте -8,1 ±1,1. Оценка по шкале Апгар на пятой минуте 2 балла зарегистрирована у одного младенца, к пятой минуте после рождения 9% детей имели оценку по шкале Апгар 7 баллов и ниже.
При анализе показателей гемоглобина, эритроцитов, гематокрита анемия не была диагностирована ни в одном случае, случаи гемоконцентрации установлены в 55% (Таблица 10).
При исследовании показателей красной крови в данной группе в первые сутки после рождения (Таблица 11) лейкопения (Le 5,0хЮ ) выявлена у 2% новорожденных, нейтрофилез (более 60%) - у 58% детей. Лейкоцитоз (Le 29,3x109) и нейтропения (менее 30%) не были диагностированы ни у одного ребенка, сдвиг влево (незрелых форм более 15%) установлен у 8% недоношенных новорожденных. При расчете индекса лейкоцитарной интоксикации (индекс ЛИР!) нами получено превышение нормы от 2 до 8 раз у 34% новорожденных.
Динамика транзиторной убыли массы тела в данной группе приходилась на 1-7 сутки и составила 5,4±2,5% с диапазоном от 1% до 12%, пуповинный остаток отпадал на 2-6 сутки.
У каждого третьего ребенка встречалась коньюгационная гипербилирубинемия в среднем на 2,6±0,6 сутки с диапазоном дебюта от 1 до 4 дней, средние показатели непрямого билирубина составили 224±53,9 мкмоль/л, с разбросом значений от 165 до 400 мкмоль/л.
Только 66% недоношенных новорожденных данной группы в периоде острой адаптации прикладывались к груди или вскармливались сцеженным грудным молоком, а остальные получали адаптированную молочную смесь. Сразу при рождении были приложены к груди 22% недоношенных, 11% приложены к груди в 2-7 сутки после рождения и в дальнейшем получали грудное вскармливание, только каждый второй недоношенный ребенок при выписке или переводе получал грудное молоко.
Каждый пятый новорожденный данной группы был выписан на участок (18%), большинство детей (82% детей) переведены в стационар для продолжения лечения, из них в РАО - 8% детей, причем 4% из них - в первые сутки. Для дальнейшего выхаживания 76% детей переведены в отделение 2 этапа Перинатального Центра на 3 - 12 сутки, из них большая часть в среднетяжелом (80%) и 20% в тяжелом состоянии.
Микроэлементы медь, цинк и селен в паре «мать-новорожденный»
Для решения поставленных задач по специально разработанной программе, которая включала изучение микроэлементного статуса, из изученной группы методом случайной выборки обследовано 119 новорожденных и их матери. Из них 20 практически здоровых новорожденных и их матерей с физиологически протекающей беременностью (группа контроля), 74 преждевременно рожденных детей, а также 25 новорожденных с синдромом задержки развития плода и их матери. Исследования проводили в парах «мать-ребенок» в конце раннего неонатального или послеродового периода (на 5-7 сутки после родов).
Большинство маловесных новорожденных длительно находятся на стационарном лечении и, в соответствии с полученными нами данными, получают искусственное вскармливание в 40 - 80 % случаях. Продукты детского питания содержат микроэлементы в химических соединениях с низкой биодоступностью и не всегда в достаточном количестве (Щеплягина Л.А. и др., 2003; Dorea J.G., 2002), что становится фактором риска нарушения обмена микроэлементов с первых дней жизни маловесных новорожденных. Особую актуальность проблемы обуславливает принадлежность Дальнего Востока к биогеохимической провинции с дисбалансом микроэлементов (Сенькевич О.А., 2009), что прямо или косвенно отражается на обеспеченности большинства населения нашей территории эссенциальными микроэлементами.
На первом этапе нами проведено исследование содержания селена, меди, цинка в волосах женщин и детей группы контроля (Таблица 20), при анализе полученных результатов статистически значимых различий по содержанию селена и меди с данными литературы не установлено, кроме показателей цинка, где разница имеет низкую степень достоверности (р=0,049).
Со всеми матерями было проведено интервьюирование по специально разработанной карте (см. Приложение), по результатам которого определяли особенности питания. Установлено, что 19% женщин оценивали свое питание как несбалансированное, и риск развития дефицита меди, цинка, селена у этих женщин оказался в 1,5 раза выше по сравнению женщинами с рациональным питанием (ДИ 1,04 - 2,5).
В проведенных исследованиях получены элементограммы в парах «мать—новорожденный» и установлено динамическое взаимодействие как изученных микроэлементов, так и внутри единой системы «мать-новорожденный» при различных сроках гестации и при СЗРП (Таблица 21, 22, 23).
Как показано в таблице 23, уровни селена в волосах маловесных новорожденных и их матерей статистически значимо отличаются от уровней селена в волосах в контрольной группе, при этом наиболее высокая степень достоверности установлена в группе с СЗРП.
Чем глубже незрелость и ниже срок гестации, тем ниже уровень селена в волосах недоношенных новорожденных и их матерей, уровень селена в волосах группы с СЗРП снижен более в четыре раза и оказался значительно ниже, чем в группе недоношенных с самой глубокой незрелостью.
Содержание цинка, меди и селена в волосах пар «мать-ребенок» в норме, при невынашивании и СЗРП графически отображено на рисунке 2.
По нашим данным, представленным на рисунке 2, отчетливо прослеживается статистически значимое (р 0,05) более высокое содержание цинка и селена у преждевременно рожденных детей в сравнении с их матерями, тогда как при СЗРП, наоборот, значимо выше уровень меди и селена у матерей.
У матерей, родивших детей на сроке 28-33 недели гестации, обнаружен сочетанный дефицит микроэлементов в волосах: недостаточная обеспеченность селеном установлена у 60% матерей, цинком - у 67%, дефицит меди выявлен в 71% случаев, что привело к развитию дефицитной ситуации по селену, меди, цинку (78%, 58%, 27% соответственно) у их новорожденных.
При преждевременных родах на сроке гестации 34-36 недель также в большинстве случаев выявляется сочетанная недостаточность исследованной триады микроэлементов с дефицитом селена в 59%, цинка у 65%, и меди в 76% случаях. Недоношенные дети этой группы, так же как и дети 1 группы, наиболее часто имели дефицит селена (70%), менее часто выражен по сравнению с 1 группой дефицит меди (53%), при этом более распространена недостаточность цинка (35%).
Максимально выражена недостаточность микроэлементов в группе с СЗРП, где количество матерей и новорожденных с сочетанным дефицитом преобладает. Так, около 70% матерей, родивших детей с СЗРП, имели дефицит по триаде микроэлементов, тогда как среди их новорожденных дефицит селена и меди установлен в 100% и 90% соответственно. Только у каждого второго ребенка с СЗРП установлен дефицит цинка по его содержанию в волосах, что свидетельствует об избирательной роли плаценты в антенатальном транспорте цинка. Традиционно дефицит цинка ассоциируется с недостаточностью роста, что нашло подтверждение в наших исследованиях. Несколько больший уровень цинка у детей, по сравнению с их матерями может быть косвенным подтверждением приоритетного участия плода в микроэлементном обмене в процессе гестации, т.к. общеизвестен факт, что в единой системе «мать-плацента-плод» именно растущему плоду принадлежит главная роль с первоочередным удовлетворением его потребностей.
Для анализа взаимосвязей базовых показателей периода ранней неонатальной адаптации (рост и масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар) нами проведен многофакторный корреляционный анализ.
Корреляционные связи средней силы установлены в группе детей с СЗРП, где с увеличением массы тела увеличивается содержание меди (R=0,5; г =0,24; р=0,03). С уменьшением содержания микроэлементов селена и цинка в волосах матери происходит увеличение массы ребенка (R=-0,28 г =0,07 р=0,05) при сроке 28-33 недели.
При сроке гестации 28-33 недели высокая оценка по шкале Апгар обратно коррелирует со снижением содержания цинка в волосах матери на первой (R=-0,47; г2=0,22; р=0,03) и пятой минутах (R=-0,58; г2=0,22; р=0,009). При этом повышение содержания цинка в волосах ребенка достоверно влияет на повышение оценки по шкале Апгар (R=0,32; г =0,1; р=0,049).
На сроке гестации 34-36 недель при снижении селена в волосах матерей оценка по шкале Апгар у их детей будет статистически значимо выше (R=-0,35; г =0,12; р=0,05). С повышением содержания меди в волосах детей улучшается и оценка по шкале Апгар на пятой минуте (R=0,38; г2=0,14; р=0,03). У детей с СЗРП оценка будет выше по шкале Апгар на первой минуте при повышении содержания селена (R=0,29; г2=0,08; р=0,04) и цинка (R=0,25 г2=0,06 р=0,04) в их волосах.
При анализе взаимосвязей изученных микроэлементов в парах «мать-новорожденный» при маловесности выявлено статистически значимое нарушение химических взаимодействий на биологическом уровне в триаде «медь, цинк, селен».
Так, при сроке гестации 28-33 недели установлены следующие закономерности: с повышением содержания меди в волосах женщин повышается и содержание селена (R= 0,4; р=0,038), а в волосах детей данной группы с увеличением содержания меди увеличивается содержание цинка (R=0,3; р=0,024). При этом с повышением содержания меди в волосах женщин повышается содержание цинка (R=0,37; р=0,004) и селена (R=0,51; р=0,04) в волосах их детей. При повышении селена в волосах матерей повышается содержание меди (R=0,3; р=0,036) и цинка (R=0,25; р=0,032) в волосах их детей.
При сроке гестации 34-36 недель корреляционные взаимодействия изменялись следующим образом: с увеличением содержания меди в волосах матерей повышается и содержание цинка (R=0,24; р=0,02), а в волосах новорожденных с повышением уровня меди происходит снижение цинка (R=-0,4; р=0,04) и селена (R=-0,22; р=0,03).
Роль меди, цинка, селена в фетоплацентарных взаимоотношениях при нормальном и патологическом течении беременности
Известно, что масса новорожденного в значительной степени определяется селеном сыворотки (Capelli R. et al., 1986; Kantola . et al., 2004, Bogden J.D. et al., 2006), однако неизвестна корреляция содержания уровня селена с массой плаценты и плода. При проведении многофакторного корреляционного анализа нами установлено, что существует (рис. 4) средней силы положительная корреляционная зависимость (R = 0,53; р = 0,002) между массой тела недоношенных детей, родившихся на сроке гестации 28-36 недель, и содержанием селена в плаценте.
Следовательно, чем выше уровень содержания селена в плаценте, тем больше масса тела новорожденного. Такие же связи установлены и в группе детей с СЗРП (R = 0,57; р=0,03). Полученные в нашем исследовании результаты не подтверждают данные Zadrozna М. с соавторами (2009), которые не выявили данную зависимость. Мы также установили отрицательную корреляционную зависимость между плацентарно-плодовым коэффициентом и содержанием селена в плаценте (R = -0,55; р = 0,002).
При исследовании накопления селена в плаценте в зависимости от продолжительности беременности было установлено, что минимальное содержание наблюдается при сроке гестации 28-33 недели и достоверно отличается от показателей в других группах (Таблица 27). Содержание селена в плаценте женщин в таких странах, как Польша, Испания, Турция находится в интервале 0,15-1,65 мг/кг (Capelli R. et al., 1986, Osman К. et al., 2000, Iyengar G. et al., 2001, Alonso L.M.J, et al., 2005), что существенно выше полученных нами данных.
Отмечается положительная корреляционная связь средней силы между уровнем селена в плаценте и оценкой новорожденного по шкале Апгар как на первой (R = 0,45; р=0,02), так и пятой минуте (R = 0,36; р=0,005), что свидетельствует о лучшей переносимости родового стресса новорожденными, имеющими больший запас данного микроэлемента-антиоксиданта в плаценте.
При анализе вредных привычек, рассматриваемых нами как добровольные интоксикации, чаще других прослеживается табакокурение (17% всех женщин). Однако курили женщины менее 10 сигарет в день и имели низкую степень зависимости, определяемой тестом Фагерстрома (Fagerstrom К.О., Schneider N.G., 1989), что привело к отсутствию значимых отличий в показателях содержания селена в плаценте у курящих и некурящих женщин.
При исследовании накопления цинка в плаценте (Таблица 28) в зависимости от продолжительности беременности обнаружено, что его концентрация в плаценте не зависит от срока беременности и массы плода, оставаясь одинаковой с 28 до 40 недель гестации. Средний уровень микроэлемента в плаценте во всех изучаемых группах составил 11,25+1,8 мг/кг, что сопоставимо (10 - 14,6 мг/кг) с данными литературы (Capelli R. et al., 1986, Osman К. et al., 2000, Iyengar G. et al., 2001).
При проведении многофакторного корреляционного анализа нами установлено, что наиболее сильная положительная корреляционная связь (Рисунок 5) между уровнем цинка и массой ребенка выявляется в период гестации 28-33 недели (R = 0,62; р = 0,002), а отрицательная корреляционная связь установлена между уровнем цинка и плацентарно-плодовым коэффициентом (R = - 0,57; р = 0,03).
При определении содержания меди в плаценте установлено, что во многом благодаря сложному взаимодействию микроэлементов во внутриутробном периоде выявляются достоверно более высокие уровни меди в плаценте при минимальном сроке гестации (Таблица 29).
Определенные нами уровни согласовываются с данными Iyengar G., установившего содержание меди в плаценте в пределах 0,9 мг/кг (Iyengar G. et al., 2001). Анализ полученных данных выявил, что содержание данного микроэлемента максимально при сроке гестации 28-33 недели (табл. 26). По данным ряда ученых (Iyengar G. et al., 2001, Kantola M. et al., 2004, Zadrozna M. Et al., 2009) и собственным наблюдениям, при взаимодействии пары микроэлементов медь—селен выявляются антагонистические влияния.
По данным многофакторного корреляционного анализа нами установлено, что существует отрицательная корреляционная зависимость (рис. 6) между содержанием меди в плаценте и массой тела недоношенных детей на сроке гестации 28 - 36 недель (R = -0,65; р = 0,0003); оценкой новорожденных по шкале Апгар на первой (R = -0,38; р=0,0035) и пятой минутах (R = - 0,226; р=0,045). Положительный характер данная зависимость носит в группе детей с синдромом задержки развития плода (R = 0,69; р=0,05), что проявляется увеличением количества микроэлемента при повышении массы тела новорожденных с данной патологией.
Проведены клинико-диагностические параллели с целью оценки роли дисбаланса микроэлементов в плаценте при формировании патологических состояний новорожденных в раннем неонатальном периоде путем расчета относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом.
Установлено, что избыток (профицит) содержания меди и дефицит содержания селена существенно и статистически значимо влияет на низкую оценку по шкале Апгар на первой минуте у новорожденных - чаще в 2,5 раза (ОР с ДИ 1,3-6,5) для меди и в 1,5 раза (ОР с ДИ 1,1-2,5) для селена. Развитие тяжелого состояния новорожденного будет встречаться в 2,6 раз чаще (ОР с ДИ 1,9-4,5) при высоком содержании меди в плаценте. При низком содержании селена и высоком меди в плаценте у новорожденных значимо повышается риск развития нейтрофилеза с ОР - 1,6 (ДИ 1,1-3,0) для селена, и ОР - 1,5 (ДИ 1,04-2,6) для меди. Вышеуказанные параллели достоверно происходят во всех группах исследования. В патогенезе СДР дефицит селена, вероятно, играет весомую роль т.к. его недостаток не только в волосах матери и новорожденного, но и в плаценте при сроке гестации 28-33 недели формирует риск развития СДР и составляет 1,9 с ДИ 1,06 - 4,3.
Установлено, что максимально выражен дисбаланс микроэлементов в группах недоношенных детей со сроком гестации 28-33 недели и у новорожденных с СЗРП, что является проявлением незрелости в первом и декомпенсацией функции пассивных транспортных систем во втором случае. Клинически это будет проявляться нарушением острой неонатальной адаптации с низкой оценкой по шкале Апгар, тяжелым общим состоянием и наличием маркеров воспалительного ответа.
![Комплексная оценка функционального состояния системы мать - плацента - плод у беременных с задержкой внутриутробного развития плода [Электронный ресурс]](/i/i/4483/192709.png "Комплексная оценка функционального состояния системы мать - плацента - плод у беременных с задержкой внутриутробного развития плода [Электронный ресурс] Валид Мухамад Сами Абдуллатиф")
![Клинико-морфологическая оценка биологической системы мать - плацента - плод - новорожденный при холестатическом гепатозе и пути коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4378/196007.png "Клинико-морфологическая оценка биологической системы мать - плацента - плод - новорожденный при холестатическом гепатозе и пути коррекции [Электронный ресурс] Кротова Виктория Юрьевна")
![Значение доплерометрической оценки кровотока в артериальных сосудах системы мать - плацента - плод у беременных с сахарным диабетом [Электронный ресурс]](/i/i/4592/208501.png "Значение доплерометрической оценки кровотока в артериальных сосудах системы мать - плацента - плод у беременных с сахарным диабетом [Электронный ресурс] Постникова Надежда Анатольевна")
![Адаптационно-защитные реакции системы мать - плацента - плод при угрожающем аборте у беременных с отягощенным акушерским анамнезом [Электронный ресурс]](/i/i/4264/203804.png "Адаптационно-защитные реакции системы мать - плацента - плод при угрожающем аборте у беременных с отягощенным акушерским анамнезом [Электронный ресурс] Буренина Ирина Александровна")
