Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ГЛАВА 2.
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 5
ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМИ ЕЕ МОДЕФЕКАЦИИ ЛИТИЯ ОКСИБУТРАТОМ И МЕЛАТОНИНОМ.. j {
2.1. Временная организация биологических систем 11
2.2. Хронофармакология солей лития 21
ГЛАВА 3.
МАТЕРИАЛБІ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 25
3.L Характеристика экспериментальных животных и общая структура эксперимента 25
Характеристика фармакологических средств 26
Определение содержания Na+, К+, Са2 и Li+ в крови, мозге и моче крыс методом пламенной фотометрии 27
Методы статистической обработки экспфиментального материала 2 8
3.4.1. Дисперсионный анализ 28
3.4.2. Анализ временных рядов 30
3.4.3. Корреляционный анализ 32
3.4,4. Анализ взаимодействия лекарств по методу Уэбба...
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЛИТИЯ ОКСИБУШРАТА НА РИТМИЧЕСКУЮ ОРГАНИЗАЦИЮ СУТОЧНОЙ ДИНАМИКИ КОНЦЕНТРАЦИИ NА+, К+,СА2+ИЬГВКРОВИ,МОЗГЕ И МОЧЕ КРЫС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЖИМА ОВЕЩЕНИЯ И ВРЕМЕНИ НАЗНАЧЕНИЯ
4.1. Особенность ритмической организации суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс в период зимнего солнцестояния 34
4.1.1.Особенность ритмической организации суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях естественного освещения в период зимнего солнцестояния (СТ 6:18) 34
4.1.2.Особенность ритмической организации суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях круглосуточного освещения (СС24) в период зимнего солнцестояния 39
4.1.3.Влияние растворителя на ритмическую организацию суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях круглосуточного освещения (СС24) в период зимнего солнцестояния (контроль на СС24) 44
4.1.4.Влияние лития оксибутирата на ритмическую организацию суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях круглосуточного освещения (СС24) в период зимнего солнцестояния 54
4.2. Особенность ритмической организации суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс в период летнего солнцестояния в условиях естественного
освещения (СТ18:6) з
4.2.1.Особенность ритмической организации суточной динамики концентрации Na+, К+, Са + и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях естественного освещения в период летнего солнцестояния (СТ18:6) 65
4.2.2.Особенность ритмической организации суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях естественного освещения (СТ18:6) в период летнего солнцестояния и получавших воду для инъекций (контроль на СТ 18:6) 69
4.2.3.Особенность ритмической организации суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li в крови, мозге и моче крыс, получавших лития оксибутират и содержавшихся в условиях естественного освещения (СТ 18:6) в период летнего солнцестояния 80
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА НА РИТМИЧЕСКУЮ ОРГАНИЗАЦИЮ
СУТОЧНОЙ ДИНАМИКИ К01ЩЕНТРАЦИИ NA+,K+,CA И 1Ґ В КРОВИ, МОЗГЕ И МОЧЕ КРЫС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЖИМА ОВЕЩЕНИЯ И ВРЕМЕНИ НАЗНАЧЕНИЯ 91
5.1. Влияние мелатонина на ритмическую организацию суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях круглосуточного освещения (СС24) в период зимнего солнцестояния 91
5.2. Влияние мелатонина на ритмическую организацию суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс, содержавшихся в условиях естественного освещения (СТ 18:6) в период летнего солнцестояния 102
ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ МЕЛАТОНИНА И
ЛИТИЯ ОКСИБУТИРАТА НА РИТМИЧЕСКУЮ ОРГАНШАЦИЮ
СУТОЧНОЙ ДИНАМИКИ КОНЦЕНТРАЦИИ NA+, К+, СА2+ И U+
В КРОВИ, МОЗГЕ И МОЧЕ КРЫС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕ
ЖИМА ОСВЕЩЕНИЯ И ВРЕМЕНИ НАЗНАЧЕНИЯ 113
6.1. Влияние сочетанного назначения мелатонина и лития ок-сибутирата на ритмическую организацию суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс в период зимнего солнцестояния в условиях круглосуточного освещения (СС24) 113
6.2. Влияние сочетанного назначения мелатонина и лития ок-сибутирата на ритмическую организацию суточной динамики концентрации Na+, К+, Са2+ и Li+ в крови, мозге и моче крыс в период летнего солнцестояния в условиях естественного освещения (СТ18:6) 125
ГЛАВА 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 137
ГЛАВА 8. ВЫВОДЫ 154
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1
Введение к работе
Биологические ритмы являются универсальным и необходимым инструментом адаптации организма к окружающей среде и охватывают все проявления живого от функции субклеточных структур, клеток, тканей, органов до сложных поведенческих реакций организма, популяций, экологических систем [51,68].
Многие патологические состояния имеют в своей основе нарушения временной организации различных функций организма, проявляющиеся либо де-синхронизацией, либо гиперсинхронизацией взаимосвязанных ритмов [7,16,88,89,235]. Лекарственные средства способны вмешиваться в течение ритмических процессов на всех уровнях организации биосистемы и оказывать тем самым хронофармакологический эффект, который может быть полезным или нежелательным [17,107], Известно, что чувствительность к лекарствам зависит от суточных и сезонных колебаний чувствительности к ним органов-мишеней. В связи с этим для получения терапевтического эффекта важно определить параметры временной организации системы организма и оптимальное время для назначения лекарств [7,8, 89,235,250]. Эти представления определяют актуальность изучения хронобиологических закономерностей взаимодействия лекарственного вещества и организма.
Ключевая роль мелатонина в организме определяется тем обстоятельством, что ритму его продукции подчинены многие эндогенные ритмы организма [51,68,146]. Секреция мелатонина одновременно регулируется супрахи-азматическими ядрами гипоталамуса, генерирующими эндогенный околосуточный ритм с периодом от 23 до 25 часов, и внешним циклом свет-темнота, имеющим период 24 часа и корректирующим эндогенные ритмы относительно ритмов внешней среды. РІзменения продукции мелатонина, строго следующие за изменениями продолжительности светлого и темного промежутка суток, вызывают суточные и сезонные перестройки в организме человека и животных [51,68]. Известно, что при психических расстройствах обнаруживается ряд патологически измененных циркадианных ритмов. При таких заболеваниях повышается чувствительность к свету и ускоряется ход «биологических часов», вызывая опережение одних более лабильных ритмов в сравнении с другими [7,124,156,214].
Патофизиология депрессии и механизм действия Li+ и антидепрессантов вовлекают изменения циркадных ритмов. Отклонения в циркулирующем мела-тонине были обнаружены у пациентов с аффективными расстройствами. Предполагают, что это может иметь важное значение в генезе аффективных расстройств [258]. Вместе с тем, Li+ снижает в эпифизе и сетчатке содержание ме-латонина, а в гипоталамусе изменяет характер суточных колебаний его функциональной активности. Известно, что при депрессии повышается чувствительность сетчатки к свету, что может быть связано с абсолютным или относительным дефицитом мелатонина, поскольку тот увеличивает пигментное экранирование в сетчатке [5, 70,162,201]. Авторы обнаружили, что Li+ усиливает агрегацию гранул пигмента в отростки пигментоцитов, аналогично мелатонину. Доказано и антидепрессивное действие мелатонина [6,70].
Весьма интересным представляется механизм влияния Lit на цирка-дианную систему и суточные ритмы, при этом особое внимание заслуживает воздействие его на мелатониновую секрецию, ее интенсивность и ритм, на чувствительность клеток к мелатонину. Представляет несомненный интерес возможная способность мелатонина влиять на литиевый гомеостаз.
Нарушение электролитного баланса в структурах мозга и затруднение в связи с этим осуществления ряда нейрональных функций может явиться одним из патогенетических факторов, вызывающим перестройку функционального состояния ЦНС при аффективной патологии [63, 210]. У больных с синдромом депрессии концентрация Na в нервных клетках была на 50 % выше нормы, а концентрация Li+, напротив, значительно снижена. Замечено, что в стадии ремиссии у больных концентрация Na+ уменьшалась до нормы. Известно, что Li+ свободно проникает через биологические мембраны, используя Na-каналы [184], активирует Na-зависимое функционирование АТФазы и ингибирует зависимое [122]. По плотности заряда Li+ сходен с Са2+. Введение Li4 хлорида Ті вызывало достоверное увеличение концентрации Са в плазме крови [129]. При замещении Са Li отмечали активацию фосфодиэстеразы, осуществляющую гидролиз цАМФ [163]. Взаимоотношения Li+ с Mg2+ и Са2+ представляют интерес с двух позиций. Во-первых, некоторые авторы связывают аффективные расстройства с понижением уровня Са2+ в крови [122]. Во-вторых, аффективные расстройства связывают с нарушением образования в ЦНС цАМФ, которое Ті контролируется магнием и Са .У больных маниакально-депрессивным психозом в фазу мании экскреция цАМФ повышена, а в фазу депрессии - понижена [122,274].
В регуляции водно-электролитного баланса активное участие принимает эпифиз, который регулирует суточную секрецию гормонов коры надпочечников - минералокортикоидов и глюкокортикоидов [29,94]. В свою очередь, от уровня кортикоидных гормонов в крови зависит экскреция Na+, К+ и воды [52,75,102]. Кроме того, гормон шишковидной железы - мелатонин самостоятельно модулирует выведение Na+ и К+ с мочой [94].
