Введение к работе
Актуальность проблемы
Интерес к изучению хронических заболеваний кишечника связан с ростом заболеваемости данной патологией во всем мире [Парфенов А.И., 2007; Калинин А.В., 2007; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004].
Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) – заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютенсодержащих злаковых продуктов (пшеницы, ржи, ячменя и овса) у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Несмотря на длительную историю изучения заболевания, многие вопросы, касающиеся основных аспектов проблемы, остаются недостаточно изученными.
Миф о целиакии как о редком заболевании постепенно развеялся благодаря применению современных методов диагностики и в настоящее время по разным оценкам около 1% населения страдает этим заболеванием [Cook H.B. et al., 2000; Gomez J.C. et al., 2001; Louglin R. et al., 2003].
Не уточнены группы риска и частота выявления в них ГЦ, в первую очередь среди пациентов с хронической диареей [Gasbarrini G. et al., 2001; ., 2007], железодефицитной анемией неясной этиологии [Howard M.R. et al., 2002; Murray J.A., 2004], первичным бесплодием [Eliakim R. et al., 2001; . et al., 2007] и другой патологией [Парфенов А.И., 2000; Puri A.S. et al., 2004.; . et al., 2007 и др.].
Многообразие вариантов клинического течения, а также отсутствие классификации, охватывающей основные клинические формы заболевания, включая атипичные, бессимптомные и латентные, создают значительные сложности для ранней диагностики целиакии [Ревнова М.О., 2005; Fasano A. et al., 2001; Hill I. et al., 2000; Hoffenberg E.J. et al., 2003 и др.]. Недостаточное знакомство практикующих врачей с ГЦ приводит к тому, что даже при типичном течении диагноз устанавливается в среднем через 11,7 лет [. et. al., 2007]. Несвоевременное назначение адекватного этиотропного лечения ухудшает прогноз заболевания, а также увеличивает частоту аутоиммунных и онкологических осложнений [. et al., 2005; . et al., 2005].
Морфологическое исследование является основным методом диагностики целиакии. В то же время постановка диагноза целиакии и неправомерное назначение аглютеновой диеты (АГД) больным на основании только серологических проб или неправильной интерпретации гистологических изменений, приводит не только к гипердиагностике заболевания, но и затрудняет дальнейшую лечебную тактику. В связи с этим необходимо уточнение чувствительности и специфичности скрининговых серологических методов диагностики ГЦ, а также определение возможной их взаимосвязи с морфологическими изменениям слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) и вариантами клинического течения заболевания.
Этиотропное лечение целиакии предполагает строгое и пожизненное соблюдение АГД. Однако строгое следование диете не всегда приводит к быстрой клинической ремиссии и зачастую требует дополнительной медикаментозной коррекции [. et al., 2005; . et al., 2007; Sellin J.H., 2007]. В то же время многообразие вариантов клинического течения ГЦ обосновывает необходимость разработки дифференцированных подходов к лечению. В настоящее время обоснованность и продолжительность медикаментозной терапии, а также критерии оценки её эффективности в зависимости от клинической формы заболевания не разработаны.
Отдаленные результаты и прогноз заболевания во многом зависят от тщательности соблюдения АГД. Недостаточная осведомленность врачей и диетологов о составе продуктов питания, содержащих «скрытый» глютен, ограниченное производство в России безглютеновых продуктов (БП) с соответствующей маркировкой, создают значительные сложности соблюдения больными АГД. Дороговизна и трудность приобретения БП зарубежного производства ограничивают их применение, а необходимость пожизненного соблюдения АГД приводят тому, что часть больных её нарушает. Поэтому одной из важных проблем является медико-социальная адаптация больных к новому образу жизни с необходимостью пожизненного следования безглютеновой диете.
В России отсутствуют система и общепризнанные рекомендации по реабилитации больных целиакией. Анализ зарубежной литературы также показывает расхождение во взглядах на эту проблему, а многие рекомендации не основаны на фактических данных [Silvester J.A. et al., 2007]. Всё вышеизложенное позволяет говорить об отсутствии системы реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ и обосновывает необходимость её разработки.
Таким образом, отсутствие клинической классификации ГЦ, противоречивость данных по распространенности в популяции, а также сведений о её частоте среди групп риска, отсутствие морфологических и иммунологических характеристик в зависимости от клинических форм заболевания, а также алгоритма обследования, лечения больных ГЦ, системы реабилитации и диспансерного наблюдения, предопределили актуальность и обосновали необходимость данного исследования.
Цель работы
Выявить особенности клинической картины и морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки у больных с различными формами глютенчувствительной целиакии; разработать дифференцированные методы лечения и систему диспансерного наблюдения.
Задачи
-
Определить частоту выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией неясной этиологии и нарушением репродуктивной функции.
-
Изучить особенности клинических проявлений и разработать клиническую классификацию глютенчувствительной целиакии.
-
Выявить особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах целиакии.
-
Определить особенности иммунного статуса у больных с различными клиническими формами целиакии по уровню антител к глиадину (АГА), тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) и цитокиновому профилю сыворотки крови.
-
Оценить влияние базисной терапии (аглютеновой диеты) и медикаментозного лечения на клиническое течение, морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки и иммунный статус больных целиакией.
-
Разработать дифференцированный подход к лечению в зависимости от клинических форм целиакии и предложить критерии оценки его эффективности.
-
Разработать рекомендации по реабилитации и диспансерному наблюдению за больными целиакией.
Научная новизна
Впервые предложена клиническая классификация ГЦ с выделением 5 основных форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной и установлена частота их выявления среди общей популяции больных целиакией. Показано, что типичная (классическая) форма ГЦ встречается только в 8,2% случаев, а наиболее распространенной формой является латентная форма, которая была выявлена в 80,7 % случаев.
Впервые выявлена частота ГЦ среди больных с факторами риска, включая лиц с хронической диареей, железодефицитной анемией неясного генеза и нарушением репродуктивной функции, что обосновывает необходимость более углубленного обследования таких пациентов с целью раннего выявления заболевания.
Определена взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений при целиакии и гистологическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки. Установлено, что более выраженным структурным изменениям в слизистой оболочке тонкой кишки соответствует тяжелая степень синдрома нарушенного всасывания.
Впервые установлены частота и уровень повышения антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе класса IgA и IgG при различных клинических формах ГЦ. Наиболее часто отмечалось повышение титра АГА IgA у больных с типичной и латентной формой, а наиболее высокие уровни концентрации АГА IgA отмечались при латентной и атипичной формах. Наибольшая частота повышения уровней АТтТГ определялись при латентной и атипичной формах. Для этих форм были характерны и более высокие титры антител по сравнению с другими формами.
Разработан алгоритм диагностики, направленный на выявление ГЦ как среди больных с клиническими симптомами заболевания кишечника, так и среди групп риска, в том числе и на ранних стадиях заболевания с минимальными изменениями в СОТК.
Разработаны критерии оценки эффективности терапии и предложена схема дифференцированного лечения в зависимости от клинической формы ГЦ.
Разработана система реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ, заключающаяся в динамическом контроле за качеством соблюдения АГД и способствующая своевременному выявлению аутоиммунных заболеваний и профилактике осложнений ГЦ.
Практическая значимость
-
Предложенная классификация с выделением клинических форм ГЦ позволяет более целенаправленно оценить клинические симптомы заболевания, включая латентное, атипичное и бессимптомное течение и существенно улучшить качество диагностики.
-
Знание особенностей клинического течения ГЦ дает возможность устанавливать заболевание на более ранних стадиях, своевременно назначать этиотропное лечение, что способствует быстрой реабилитации больных и улучшает прогноз заболевания.
-
Уставленная частота различных клинических форм изменяет представление о ГЦ как о редком заболевании, так как типичное течение встречается только у 8,2% больных, в остальных случаях клиническая картина не укладывается в классическую концепцию об этом заболевании.
-
Целенаправленное обследование лиц в группах риска с применением скрининговых методов, способствует выявлению и своевременному лечению латентных и атипично протекающих форм ГЦ.
-
Степень атрофии СОТК оказывает влияние на формирование клинических симптомов заболевания, включая и степень тяжести СНВ.
-
Разработанный алгоритм диагностики облегчает диагностический поиск, в том числе в группах риска, ориентирует врача на выявление ГЦ на ранних стадиях.
-
Разработанные критерии оценки эффективности терапии позволяют объективизировать лечебный процесс, в том числе и в зависимости от клинической формы ГЦ.
-
Предложенный алгоритм диспансерного наблюдения за больными ГЦ дает возможность пролонгировать клиническую ремиссию заболевания и способствует профилактике осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Глютенчувствительная целиакия протекает в виде различных клинических форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной. Наиболее часто встречается латентная форма, наиболее редко – рефрактерная и бессимптомная.
-
Высокая частота выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции позволяет отнести их в группу риска и рекомендовать активное выявление целиакии среди данной категории больных.
-
Не отмечается отчетливой взаимосвязи между вариантами клинического течения целиакии и степенью атрофии слизистой оболочки тонкой кишки. При различных вариантах клинического течения могут наблюдаться сходные гистологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки, но начальные признаки поражения СОТК могут свидетельствовать о наличии бессимптомной ГЦ.
-
Частота выявления и уровень повышения антител к глиадину (АГА IgA и АГА IgG) и тканевой трансглютаминазе (АТтТГ IgA и IgG) различаются в зависимости от клинической формы целиакии.
-
Лечение больных целиакией должно осуществляться дифференцированно в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания и клинической формы заболевания. Оценка эффективности лечения должна осуществляться по клиническим, гистологическим и иммунологическим критериям.
-
В основе реабилитации и диспансерного наблюдения за больными целиакией лежит контроль за соблюдением АГД и своевременное выявление аутоиммунных болезней, сопутствующих целиакии и профилактика осложнений.
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, из них 10 статей – в ведущих рецензируемых изданиях, 1 методические рекомендации. Приоритетность полученных результатов подтверждена двумя патентами (№ 2293989 от 12 июля 2005 г., № 2324189 от 03 ноября 2006 г.)
Внедрение результатов исследования в практику
Наиболее значимые результаты исследования (активная диагностика ГЦ в группах риска, дифференцированное лечение ГЦ в зависимости от клинических форм и др.) внедрены в практическую работу гастроэнтерологических отделений ряда больниц г. Москвы и клиник Центрального НИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.
По материалам диссертации опубликованы методические рекомендации ДЗ г. Москвы «Глютеновая энтеропатия – междисциплинарная патология» (М., 2006).
Основные положения и выводы исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и России.
По результатам исследования получено 2 патента.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов:
научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ежегодно с 2002 по 2008 гг.);
Международный Славяно-Балтийский научный форум – «Гастро - 2003-2008», (Санкт-Петербург);
1-я международная конференция “Современные аспекты реабилитации в медицине” (Ереван, 2003)
V, VI, VII, VIII Съезды Научного общества гастроэнтерологов России (Москва; 2005 -2008);
ХIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007)
II Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2007)
VI Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (Москва, 2007)
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии 21 июня 2008 года.
Объем и структура диссертации
