Введение к работе
Актуальность проблемы. На сегодняшний день метаболический синдром (МС) определяется как комплекс сцепленных на патохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обуславливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран (Ford E.S. et al., 2005; Константинов В.О. и соавт., 2007). МС, наряду с ожирением, включает в себя, прежде всего, повышение артериального давления (АД), дислипидемии, нарушения углеводного обмена; а в качестве основного связующего звена цепи метаболических нарушений выступает инсулинорезистентность (Чазова И.Е. и соавт., 2004; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2005). Медико-социальная значимость МС определяется его широкой распространенностью в популяции и проградиентным увеличением числа лиц, у которых он регистрируется. Так, среди населения высокоразвитых стран распространенность МС составляет от 20 до 25%, а, учитывая, что формированию синдрома способствует систематически избыточное питание, малоподвижный образ жизни и частые психоэмоциональные стрессы, в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50% (McNeill A.M. et al., 2005; Васюк Ю.А. и соавт., 2007).
Мероприятий первой линии коррекции МС – модификации образа жизни (низкокалорийная диета и увеличение физической активности) в большинстве случаев бывает недостаточно, что требует медикаментозной терапии его ведущих составляющих (Шевченко О.П. и соавт, 2004; Grundy S.M., 2006).
Нормализация АД является первостепенной задачей для лечения данного контингента пациентов, это позволяет вдвое уменьшить число основных сердечно-сосудистых осложнений (Zimmet P. et al., 2005). Несмотря на большой интерес к проблеме артериальной гипертензии (АГ) у пациентов МС, задачи эффективного ее лечения далеки от решения (Митьковская Н.П. и соавт., 2006; Бушкова Э.А. и соавт., 2008). Для успешной коррекции АГ в рамках МС необходим адекватный выбор патогенетически обоснованного антигипертензивного лечения, которое было бы, как минимум, метаболически нейтральным (Мкртумян А.М. и соавт., 2007; Шилов А.М. и соавт., 2008).
В настоящий момент превалирует подход назначения комбинированной антигипертензивной терапии (Ройтберг Г.Е., 2007; Краснова Н.М, 2008). Патогенетически обоснована комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и диуретика, что обеспечивает воздействие на два универсальных механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а синергичное действие препаратов позволяет достигнуть антигипертензивного эффекта использованием более низких доз (Котовская Ю.В., 2005; Задионченко В.С. и соавт., 2006). К числу наиболее широко применяемых в клинической практике фиксированных низкодозовых средств относится препарат, в состав которого входит ингибитор АПФ периндоприл и тиазидоподобный диуретик индапамид, однако плейотропные эффекты подобной терапии у пациентов с МС изучены фрагментарно (Чазова И.Е. и соавт., 2005; Бритов А.Н., 2006).
Вместе с тем, в условиях инсулинорезистентности ведущую роль в патогенезе АГ играет стойкая активация симпатического отдела вегетативной нервной системы (Митченко Е.И. и соавт., 2006; Оганов Р.Г. и соавт., 2007), которая представляет собой адаптивный ответ организма на стрессовые ситуации и переедание и может явиться причиной не только формирования АГ, но и метаболических нарушений, а также служить связующим звеном между отдельными компонентами МС (Моисеев С.В., 2004; Eikelis N. et al., 2005). Рядом исследований показано, что в формировании гиперреактивности симпатической нервной системы (СНС) существенная роль принадлежит повышению уровня вырабатываемого адипоцитами лептина, регулирующего уровень продукции жировой ткани (Bell-Anderson K.S. et al., 2004; Конради А.О., 2006). Таким образом, логично предположить, что воздействие на гиперреактивность СНС – ведущий патофизиологический механизм МС – может значимо повлиять на его составляющие.
Возможности фармакологической селективной блокады активности СНС могут реализовываться как на уровне периферических рецепторов посредством использования 1- или -адреноблокаторов, так и соответствующих центров головного мозга при применении 2-адреномиметиков и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов (Преображенский Д.В. и соавт., 2000). Антигипертензивные эффекты препаратов перечисленных групп вызывают сопоставимое снижение АД, но неравнозначно влияют на метаболические параметры (Коваленко В.Н. и соавт., 2006). Так, применение неселективных -адреноблокаторов имеет целый ряд ограничений у пациентов с МС из-за развития побочных эффектов, таких как снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, неблагоприятное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены (Преображенский Д.В. и соавт, 2000; Wenzel R.R. et al., 2001). Целесообразность широкого применения для лечения АГ в рамках МС 1-адреноблокаторов, несмотря на их позитивный метаболический профиль, в настоящее время ставится под сомнение, ввиду увеличения числа сердечно-сосудистых осложнений (Швец Н. и соавт., 2002; Grundy S. M., 2006). Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов и 2-адреномиметики за счет активации пресинаптических мембран нейронов ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга опосредуют регуляцию активности СНС на центральном уровне, но в силу высокой вероятности развития побочных эффектов при использовании 2-адреномиметиков (сонливость, депрессия, нарушение половой функции и других), связанных со стимуляцией 2-адренорецепторов на клетках других тканей, препараты этой группы крайне редко используются для длительной терапии АГ (Преображенский Д.В. и соавт., 2000; Венгеровский А.И., 2001).
Напротив, предполагается, что дополнительные, наряду с антигипертензивным, эффекты, связанные со стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов в периферических тканях – уменьшение реабсорбции натрия и воды в почках, торможение высвобождения катехоламинов из хромафинных клеток надпочечников, нормализация секреции инсулина в поджелудочной железе – могут быть весьма полезны у пациентов с МС (Шилов А.М. и соавт., 2008). В этой связи большой интерес представляют агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, к числу которых принадлежит моксонидин, тем более, что имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии препарата на углеводный и жировой обмен у пациентов с АГ на фоне МС достаточно противоречивы (Borchard U., 2001; Fenton C. et al., 2006).
Таким образом, сопоставление клинических и метаболических эффектов низкодозового комплексного гипотензивного препарата и агониста имидазолиновых рецепторов позволит проследить пути реализации их терапевтического действия и сравнить их клиническую эффективность в коррекции МС.
Цель работы. Изучить в сравнительном аспекте антигипертензивную активность и пути реализации плейотропных эффектов терапии моксонидином и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом у пациентов с артериальной гипертонией на фоне метаболического синдрома.
Задачи исследования.
-
Сопоставить антигипертензивную эффективность и переносимость терапии моксонидином и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом у пациентов с АГ на фоне МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.
-
Оценить симпатолитический эффект моксонидина и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом у пациентов с АГ при МС.
-
Изучить влияние терапии сравниваемыми антигипертензивными препаратами на уровень лептина, сопоставить его концентрацию в крови с антропометрическими показателями, антигипертензивным эффектом и активностью СНС у пациентов с МС.
-
Сравнить влияние терапии моксонидином и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом на инсулинорезистентность – пусковой механизм каскада метаболических нарушений при МС.
-
Оценить плейотропные эффекты сравниваемой антигипертензивной терапии у пациентов с МС.
Научная новизна исследования. Впервые проведено проспективное комплексное сравнительное исследование антигипертензивной терапии препаратом моксонидин и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом в коррекции МС и продемонстрирована их сопоставимая клиническая эффективность и переносимость. Получены новые данные о закономерности ускользания гипотензивного действия агониста имидазолиновых рецепторов при длительном его применении у пациентов с АГ при МС, которое потенциально устранимо своевременной коррекцией дозы препарата. Впервые показана равнозначная результативность сравниваемых антигипертензивных средств в ликвидации гиперактивности СНС у пациентов с АГ и МС.
Установлено позитивное воздействие агониста имидазолиновых рецепторов на инсулинорезистентность у пациентов с высокой активностью СНС. Впервые показано, что терапия моксонидином и комбинацией периндоприла с индапамидом не оказывают негативных эффектов в отношении показателей липидного и пуринового обменов, плазменного звена гемостаза, внутрисердечной гемодинамики при сопоставимом благоприятном влиянии на функциональную способность эндотелия и баланс симпато-парасимпатических влияний в управлении сердечным ритмом.
Впервые продемонстрирована взаимообусловленность концентрации лептина плазмы крови, активности СНС и уровня АД. Кроме того, показано, что антропометрические характеристики пациентов с АГ при МС находятся в корреляционной зависимости от динамики содержания лептина в плазме крови.
Практическая значимость. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о рациональности длительной терапии моксонидином и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом у пациентов с МС и артериальной гипертензией I–II степени, но при этом необходимо соблюдать дифференцированный подход к назначению антигипертензивной терапии. Применение моксонидина предпочтительно у пациентов с высокой активностью СНС ввиду доказанного его благоприятного влияния в отношении инсулинорезистентности у данной категории больных. При использовании агониста имидазолиновых рецепторов у лиц с низкой активностью СНС возможно усугубление нарушений углеводного обмена. При назначении низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом пациентам с АГ при МС не зарегистрировано влияния на инсулинорезистентность.
Терапия сравниваемыми препаратами сопоставима по эффективности и переносимости, может проводиться длительно, но при использовании моксонидина требуется динамическое наблюдение за пациентами со своевременной коррекцией дозы препарата для достижения и поддержания целевого уровня АД.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), III съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Красноярск, 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном перечнем ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 10 рисунков, 2 схемы. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, списка литературы, включающего 235 источников, из них 148 зарубежных.
