Введение к работе
Актуальность проблемы. Метаболический синдром (МС) является одной из широко обсуждаемых проблем в современной медицине. Интерес к изучению МС в последние десятилетия связан с его значимостью как предшественника сахарного диабета (СД) типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных процессами атеротромбогенеза: ишемической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий, а также большой распространенностью среди взрослого населения (25–30%) (Оганов Р.Г. и соавт., 2007, Нестеров Ю.И. и соавт., 2008).
МС – это сложный симптомокомплекс, представляющий собой сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, нарушений углеводного (гиперинсулинемия, снижение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность), липидного (повышение уровня триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности) и пуринового обменов (Standl E., 2005; Звенигородская Л.А., 2007; Шевченко О.П. и соавт., 2008).
Артериальная гипертензия регистрируется более чем у 50% больных МС. При артериальной гипертензии в сочетании с МС риск развития СД типа 2 и сердечно-сосудистых осложнений увеличивается в 2–3 раза, причем летальность от них в 6 раз выше, чем у лиц без МС (Маколкин В.И., 2007, Баранова Е.И. и соавт., 2008).
При МС нередко возникают тромботические осложнения в результате воздействия комплекса обменных нарушений и гемодинамических факторов, которые интенсифицируют перекисное окисление липидов (ПОЛ), нарушают функции эндотелия и активируют плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Главенствующую роль в развитии данных нарушений при МС отводят артериальной гипертензии (Ansell B.J., 2002).
Проблема эффективного лечения артериальной гипертензии продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных средств и современных подходов к лечению, прежде всего комбинированной терапии. В России эффективно лечатся только 5,7% мужчин и 17,5% женщин. Это связано не только с организационными проблемами, но и с трудностями подбора адекватной антигипертензивной терапии (В.И. Маколкин, 2008).
В соответствии с «Российскими рекомендациями по диагностике и лечению метаболического синдрома» (2007) комбинированную антигипертензивную терапию у больных МС целесообразно назначать на старте лечения (Мычка Б.В. и соавт., 2007). При выборе антигипертензивной терапии при МС предпочтение следует отдавать препаратам, которые не только обеспечивают достижение целевого артериального давления (АД), но и обладают органопротективными свойствами, способствуют коррекции плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, ослабляют липопероксидацию, улучшают функции эндотелия, устраняют нарушения углеводного, липидного и пуринового обменов (Чазова И.Е., 2005; Мамедов М.Н., 2006; Ткачева О.Н. и соавт., 2007). Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и тиазидоподобные диуретики в разной степени удовлетворяют перечисленным требованиям (Anderson T.J. et al., 2000; Grossman E., 2004; Чазова И.Е., 2007; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2007). В настоящее время нет данных литературы о влиянии на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, метаболические процессы, функции эндотелия и переносимость недигидропиридинового БКК верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС. Все это определило актуальность нашего исследования.
Цель работы. Изучить в сравнительном аспекте антигипертензивную эффективность, переносимость, влияние на плазменное и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, функции эндотелия, метаболические и антропометрические показатели терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС.
Задачи исследования
-
Изучить антигипертензивное действие и частоту побочных эффектов терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.
-
Изучить состояние плазменного, сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных артериальной гипертензией при МС и оценить влияние на гемостаз антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения.
-
Сравнить эффективность воздействия терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на функции эндотелия, метаболические и антропометрические показатели у больных артериальной гипертензией при МС.
-
Установить фармакокинетические параметры верапамила пролонгированного действия у больных артериальной гипертензией при МС и сопоставить концентрацию препарата в крови с его антигипертензивным эффектом.
Научная новизна исследования. Впервые изучены антигипертензивное действие и побочные эффекты комбинированной терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом и верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС. Установлено, что терапия верапамилом пролонгированного действия в сочетании с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения обладает сопоставимым антигипертензивным действием, одинаково эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов, ПОЛ, восстанавливает функции эндотелия, оказывает нефропротективный и антиатерогенный эффекты.
Впервые доказано, что верапамил пролонгированного действия в комбинации с эналаприлом положительно влияет на плазменное звено гемостаза (удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время, уменьшает содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, активирует плазминоген), улучшает углеводный (снижает уровень глюкозы натощак, базального инсулина в крови и инсулинорезистентность) и пуриновый обмены у больных артериальной гипертензией при МС. В результате комбинированной терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС повышается содержание глюкозы в крови натощак, нарушается толерантность к глюкозе, снижается уровень ионов калия. Переносимость комбинации верапамила пролонгированного действия с эналаприлом лучше, чем переносимость верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения.
Впервые изучена фармакокинетика верапамила пролонгированного действия у больных артериальной гипертензией при МС. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от его концентрации в крови. У больных МС с ожирением средняя и эффективная концентрации верапамила пролонгированного действия снижаются, широта терапевтического действия увеличивается по сравнению с данными показателями при избыточной массе тела. Эффективная концентрация верапамила отрицательно коррелирует с массой тела, окружностями талии и бедер больных артериальной гипертензией при МС.
Практическая значимость. Полученные результаты о терапевтической эффективности и переносимости комбинаций верапамила пролонгированного действия с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения свидетельствуют, что данные комбинации одинаково эффективно оказывают антигипертензивное, нефропротективное, антиатерогенное (повышают содержание в крови липопротеинов высокой плотности) и антиоксидантное действие у больных артериальной гипертензией при МС.
Результаты исследования расширяют современные представления о нарушениях плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных артериальной гипертензией при МС и возможностях их коррекции с помощью комбинированной терапии верапамилом в сочетании с эналаприлом или индапамидом замедленного высвобождения. Данные комбинации в равной степени ослабляют повышенную агрегацию тромбоцитов и улучшают нарушенные функции эндотелия.
Доказана нецелесообразность комбинированного применения верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения в качестве средств первой линии для лечения артериальной гипертензии при МС в связи с риском повышения содержания глюкозы натощак и снижения уровня ионов калия в крови.
Фармакокинетические параметры верапамила пролонгированного действия, установленные в работе, могут быть использованы при подборе режима дозирования препарата больным артериальной гипертензией при МС с целью повышения эффективности и безопасности антигипертензивной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Монотерапия верапамилом пролонгированного действия обладает умеренной антигипертензивной эффективностью, уменьшает агрегацию тромбоцитов, восстанавливает нарушенные функции эндотелия, подавляет ПОЛ.
-
Комбинации верапамила пролонгированного действия с эналаприлом и верапамила с индапамидом замедленного высвобождения оказывают сопоставимое антигипертензивное, антиагрегантное, нефропротективное, антиатерогенное и антиоксидантное действие, улучшают функции эндотелия у больных артериальной гипертензией при МС.
-
Верапамил в сочетании с эналаприлом удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время, уменьшает содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, увеличивает активность плазминогена, снижает уровень глюкозы натощак, базального инсулина в крови и инсулинорезистентность, ослабляет гиперурикемию у больных артериальной гипертензией при МС.
-
Комбинированная терапия верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения в течение 24 недель повышает содержание глюкозы натощак и снижает уровень ионов калия в крови больных артериальной гипертензией при МС.
-
Антигипертензивный эффект верапамила пролонгированного действия не зависит от его концентрации в крови больных артериальной гипертензией при МС. У пациентов с ожирением средняя и эффективная концентрации верапамила в крови меньше, широта терапевтического действия больше по сравнению с данными показателями у больных с избыточной массой тела. Эффективная концентрация верапамила обратно взаимосвязана с массой тела, окружностями талии и бедер больных артериальной гипертензией при МС.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007); 2-м Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 9-м ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстративный материал представлен 29 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 297 источников, из них 196 отечественных и 101 зарубежных.
![Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4466/185348.png "Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс] Савенко Антон Валерьевич")