Введение к работе
Актуальность проблемы. Динамичное развитие медицинских технологий в различных областях практической медицины обозначило весьма сложную проблему - профилактика и коррекция нарушений, возникающих после временной ишемии с последующей реперфузией какого-либо органа. В настоящее время трудно назвать отрасль практической медицины, где бы не встречался реперфузионный синдром (PC): с ним постоянно сталкиваются реаниматологи после восстановления кровообращения в организме, ангиохирурги, кардиологи, трансплантологи, офтальмологи, травматологи, неврологи и др. (В.А.Неговский и соавт., 1979; Е.С.Золотокрылина, 2000; А.В.Вабишева и соавт., 2003; A.M. Игнатов и соавт., 2003; В.А.Куксинский, Н.М.Рог, 2003; Н.Ю.Семиголовский и соавт., 2003; Н.А.Томилина и соавт., 2003; W.Brooks, C.Conrad, 1992; D.Lukas, L.Szweda, 1998; M.Hourmant, 1999).
Реоксигенационные нарушения неизбежно возникают в той или иной степени при временной ишемии. Сложность патогенеза PC заключается в том, что наряду с ишемическими повреждениями в органах, вызванными самим эпизодом прекращения кровообращения, возникают повреждения, обусловленные восстановлением кровообращения в органе или его части. Часто реперфузион-ные нарушения несут в себе более выраженные повреждения, чем сама ишемия.
Вполне понятно, что у практических врачей должны быть средства профилактики и лечения реперфузионных нарушений. Поиском таких средств занимаются в настоящее время многие исследователи. Среди существующего арсенала особенно следует подчеркнуть соединения, относящиеся к естественным метаболитам либо их производным (В.В.Гацура, С.В.Гацура, 1982; В.В.Гацура, 1988; 1993; А.К.Рачков, 1988; Л.А.Балыкова, 1992; П.А.Галенко-Яро-шевский, В.В.Гацура, 2000; В.В.Бульон и соавт., 2002; А.А.Скоромец и соавт., 2003; Л.А.Журавлева, 2004; А.Н.Багов, 2005; C.Ceconi, 1996).
Успешно изучаются соединения, в которых удачно скомбинированы несколько активных метаболитов или их активных начал. К таким веществам относится мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Последний сочетает в себе выраженные эффекты антиоксиданта и антигипоксанта, что и обусловило его широкое применение в практической медицине (Л.Д.Смирнов, 1998; Т.В.Тарасова, 2004; Н.Н.Андреева, И.В.Мухина, 2005; В.П.Галенко-Яро-шевский и соавт., 2005; А.Г.Голиков и соавт., 2005; Н.В.Карсанов, 2005; Р.Н. Короткина и соавт., 2005; Н.А.Кузнецов и соавт., 2005; С.Б.Середенин и соавт., 2005; Е.Н.Багметова, 2005; А.Н.Багов, 2005; А.В.Савенко, 2005).
С учетом роли антиоксидантной системы в защите от реперфузионных повреждений в эксперименте, а в последнее время и в клинике используется су-пероксиддисмутаза (СОД) либо ее производные (Е.Б.Бурлакова и соавт., 1985; Л.Е.Бобырева, 1988; М.В.Биленко и соавт., 1989; С.А.Сельков, 1992; Л.В.Дери-медведь, 1996; О.Н.Шевантаева, Ю.И.Косюга, 2006).
Исходя из вышеизложенного, представлялось важным провести доклиническое изучение влияния сочетанного применения лекарственных препаратов "рексод", представляющего собой рекомбинантную СОД человека, и "мекси-
\
дол" на течение PC.
Цель исследования. Выявить органопротекторные свойства комбинированного применения рексода и мексидола в условиях экспериментального ре-перфузионного синдрома.
Основные задачи исследования. Для достижения поставленной цели планировалось решение следующих задач:
Изучить влияние сочетанного действия рексода и мексидола на течение реперфузионного периода и выживаемость животных.
Установить особенности изменения биохимических параметров крови, включая параметры кислотно-основного состояния и газового состава крови, под действием комбинированного применения рексода с мексидолом в условиях PC (у крыс).
Провести морфологическую оценку эффективности использования сочетания рексода с мексидолом, выявить органоселективность.
Изучить влияние рексода в сочетании с мексидолом на морфофункци-онапьные показатели глюкокортикоидной функции надпочечников.
Провести сравнительную характеристику влияния сочетанного действия рексода с мексидолом и с каждым препаратом в отдельности на морфофунк-циональные и биохимические показатели животных.
Научная новизна. Впервые в условиях экспериментального PC дана характеристика органопротекторных свойств сочетанного применения рексода с мексидолом в отношении группы органов, перенесших ишемию-реперфузию.
Установлено, что применение указанного комплекса сопровождается значительным ростом выживаемости животных и улучшением течения клинической картины PC. Эти изменения происходили на фоне положительного влияния исследуемого сочетания препаратов на ряд биохимических показателей крови (активность аланинаминотрансферазы, уровень калия, миоглобина). Доказано, что указанный комплекс рексода с мексидолом более эффективен в сравнении с рексодом и мексидолом в отдельности по влиянию их на кислотно-щелочное состояние и газовый состав крови.
Впервые в условиях PC у комплекса рексод + мексидол выявлена органоселективность по отношению к миокарду и почкам. Установлено, что применение исследуемого комплекса рексода с мексидолом в раннем реперфузионном периоде сопровождается значительной активацией глюкокортикоидной функции надпочечников, что способствует адаптации организма животных в реперфузионном периоде.
Основные положения, выносимые на защиту:
Комплекс рексода с мексидолом является комбинацией, резко повышающей выживаемость животных и улучшающей течение экспериментального реперфузионного периода у крыс.
Комплекс рексод + мексидол имеет преимущества перед мексидолом и рексодом, улучшает показатели кислотно-щелочного состава крови и потребление кислорода тканями в реперфузионном периоде; особенностью действия мексидола является его выраженный ощелачивающий эффект.
Сочетание рексода с мексидолом превосходит по нормализующему эф-
фекту в отношении биохимических параметров отдельно взятые рексод и мек-сидол.
Введение рексода в комплексе с мексидолом сопровождается выраженной стимуляцией глюкокортикоидной функции надпочечников, превосходящей рексод, а затем и мексидол.
Сочетанное введение рексода с мексидолом оказывает выраженный ор-ганопротекторный эффект (ОПЭ) лишь по отношению к миокарду (по влиянию на микрогемодинамику), почкам и надпочечникам (по влиянию на микрогемодинамику), при этом уступая рексоду по эффектам на легкие, почки (противо-отечный эффект), тонкий кишечник, скелетные мышцы и мексидолу по его эффекту на мозг, миокард (противоотечный эффект) и печень.
Научно-практическая ценность работы. Проведенное исследование расширяет представления о морфофункциональных и биохимических изменениях в органах и тканях и в организме в целом в реперфузионном периоде. Выявленные органопротекторные свойства комплекса рексода с мексидолом обосновывают целесообразность углубленных доклинических исследований для дальнейшего представления в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью получения необходимого разрешения на клинические испытания у больных с PC, а также у больных с надпочеч-никовой недостаточностью.
Результаты работы включены в программу обучения студентов на кафедрах фармакологии Кубанского и Ростовского государственных медицинских университетов.
Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены и обсуждены на Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспектива - 2006» (Нальчик, 2006), на XII неделе науки Майкопского государственного технологического университета (Майкоп, 2006), на научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов на Дону, 2006), расширенных заседаниях (2006) Краснодарского краевого отделения Российского научного общества фармакологов с приглашением представителей лаборатории фармакологии дерматотропных средств Краснодарского филиала Южного бюро РАМН, кафедр фармакологии, клинической фармакологии, общей хирургии, факультетской хирургии с курсом анестезиологии, военной и экстремальной медицины Кубанского государственного медицинского университета.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
Объём и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 134 страницах компьютерного текста. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы.
Работа иллюстрирована 50 рисунками и 20 таблицами. Библиография включает 245 источников литературы, из которых 203 отечественных и 42 зарубежных авторов.
![Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4466/185348.png "Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс] Савенко Антон Валерьевич")
