Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1. Возрастные изменения андрогенного статуса у мужчин 14
1.2. Клиническая картина андрогенного дефицита (15, 28, 33, 51)... 16
1.3. Взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии и андрогенного дефицита 17
1.4. Метаболический синдром и андрогенный дефицит у мужчин: реальные взаимосвязи и рациональные подходы к фармакотерапии 25
1.4.1. Современное определение метаболического синдрома. Критерии диагностики 25
1.4.2. Патогенетические аспекты метаболического синдрома 28
1.4.3. Распространенность метаболического синдрома и гипогонадизма у мужчин 29
1.4.4. Метаболический синдром и кардиоваскулярный риск 31
1.4.5. Атеросклероз, метаболический синдром, гипогонадизм и факторы воспаления 32
1.4.6. Рациональная фармакотерапия метаболического синдрома у мужчин 39
1.5. Некоторые аспекты изучения качества жизни в медицине 41
1.5.1. Качество жизни ичандрогенный статус мужчины 44
1.6. Современные подходы к лечению андрогенной недостаточности. 44
Глава II Материалы и методы исследования 49
2.1. Клиническая характеристика пациентов : 49
2.2. Методы исследования 51
2.3. Методы статистического анализа 56
Глава III Полученные результаты и их обсуждение... 58
3.2. Изучение эффективности и безопасности тестостерона ундеканоата у мужчин с метаболическим синдромом 60
3.2.1. Динамика лабораторных показателей и клинических симптомов андрогенного дефицита 60
3.2.2. Качество жизни у мужчин с андрогенным дефицитом. Роль заместительной гормональной терапии 64
3.2.3. Влияние коррекции гипогонадизма на антропометрические показатели 68
3.2.4. Влияние тестостерона ундеканоата на липидный спектр 70
3.2.5. Исследование влияния тестостерона ундеканоата. на уровни воспалительных маркеров 74
3.2.6. Безопасность и переносимость тестостерона ундеканоата 77
Выводы 80
Практические рекомендации 81
Список литературы 82
Приложение! 106
- Взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии и андрогенного дефицита
- Современное определение метаболического синдрома. Критерии диагностики
- Динамика лабораторных показателей и клинических симптомов андрогенного дефицита
- Исследование влияния тестостерона ундеканоата. на уровни воспалительных маркеров
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Хорошо известно, что наиболее важными факторами риска развития и
прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является
метаболический синдром и его основные составляющие: артериальная гипертония
(АГ), сахарный диабет (СД), ожирение и дислипидемия. В то же время
заболеваемость и смертность от ССЗ среди мужчин в 3-5 раз выше, чем среди
женщин (Goodman-Gruen and Barrett-Connor, 1996), у которых до наступления
менопаузы реализуется антиатеросклеротическое действие эстрогенов (Sullivan
J.M., 1996). Таким образом, налицо взаимосвязь пола, гормонального статуса и
развития ССЗ. Однако, в этом триединстве недостаточно еще сведений о роли
андрогенного дефицита у мужчин, его вкладе в развитии ССЗ и возможности
андрогенотерапии.
Тем не менее, результаты некоторых работ свидетельствуют о наличии взаимосвязи между сниженным уровнем тестостерона, выраженностью атеросклероза и кардиоваскулярной патологией (Phillips et al., 1994; English et al, 2000; Sieminska L. et al., 2003). При наличии АГ, ожирения, ишемической болезни сердца уровень тестостерона на 10-15% ниже, чем у здоровых людей того же возраста (Верткин А.Л. и соавт., 2006; Gray A. et al., 1991; Allan С.А. et al, 2006). В ряде крупных исследований показана тесная взаимосвязь андрогенного дефицита и метаболического синдрома у мужчин (Simon D. et al, 1997; Chen RY et al, 2006).
В работе Phillips et al. (1994г.) была получена корреляция между уровнем свободного тестостерона и степени окклюзии коронарных артерий. Sieminska L. et al. (2003г.) доказали, что уровень свободного тестостерона достоверно ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом, а в исследовании Muller М. et al (2004г.) было выявлено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии.
Между тем, по данным Массачусетского Исследования Старения Мужчин (Massachusetts Male Aging Study - MMAS), концентрация общего тестостерона
снижается с 30-35-летнего возраста на 0,8%, а биодоступного тестостерона - на 2-3% в год, что приводит к патологическим изменениям во многих органах и тканях, сопровождается снижением качества жизни (Vermeulen A., Kaufman J.M., 2002).
В настоящее время широко обсуждается вопрос о механизмах развития атеросклероза и инсулинорезистентности, при этом центральная роль в инициировании и прогрессировании данных процессов отводится воспалению (Ikonomidis et al, 1999; Tommasi et al, 1999; Libby et al, 2002; Hotamisligil G.S. 2004 Jennifer K. Pai, 2004).
Цитокины вызывают локальную воспалительную реакцию в стенке артерии, что, в свою очередь, приводит к апоптозу гладкомышечных клеток, деградации фибрина и разрыву бляшки. Кроме того, показано, что индекс массы тела, содержание триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и глюкозы независимо взаимосвязаны с уровнями воспалительных маркеров (Aronson D., 2004; Florez Н. et al, 2006). За период с 1991 по 2002 гг. проведен ряд экспериментальных исследований (Araneo et al, 1991; Li et al, 1993; Chao et al, 1995; Kanda et al, 1996; Dalai et al, 1997; D Agostino et al, 1999; Gornstein et al, 1999; Hatakeyama et al, 2002), выявивших снижение уровней воспалительных маркеров (фактора некроза опухолей-альфа - TNF-a, интерлейкинов: IL-6, IL-1, у-интерферона) в крови при введении андрогенов.
Таким образом, накопленные данные указывают на тесную взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и прогрессированием атеросклероза. Можно также прогнозировать позитивное влияние андрогенотерапии на течение кардиоваскулярнои патологии, маркером которого помимо клинических данных могут служить динамическое исследование воспалительных цитокинов.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
Определить влияние тестостерона ундеканоата на качество жизни и
факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с дефицитом андрогенов.
7 ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оценить андрогенный статус у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Выявить влияние терапии тестостероном ундеканоатом на клинические проявления андрогенного дефицита и качество жизни мужчин с высоким кардиоваскулярным риском.
Оценить переносимость и безопасность терапии тестостерона ундеканоатом и ее влияние на уровень воспалительных цитокинов у мужчин с метаболическим синдромом.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Показано, что в отличие от здоровых лиц, у которых в подавляющем
большинстве был нормальный уровень тестостерона, при сердечнососудистой патологии (АГ, ИБС, СД, ожирение и их сочетание) вне зависимости от возраста гипогонадизм выявляется почти в 2/3 случаев. В худшем положении оказываются больные с висцеральным ожирением в сочетании с сахарным диабетом типа 2, у которых частота андрогенного дефицита достигает почти 100%.
Впервые в рамках плацебо-контролируемого исследования убедительно доказано, что терапия тестостероном ундеканоатом уже к 30-й неделе у всех пациентов на фоне нормализации концентрации общего и свободного тестостерона сопровождается уменьшением клинических проявлений андрогенного дефицита, улучшением показателей эректильной функции и, как следствие, значительным повышением показателей качества жизни.
Восстановление дефицита андрогенов способствовало улучшению параметров жирового и липидного обменов. Так, под влиянием тестостерона ундеканоата объем талии уменьшился в среднем на 5 см. Уровень общего холестерина и триглицеридов уменьшился, соответственно, на 1,8 ммоль/л и на 0,6 ммоль/л, а значения ЛПВП - повысились в среднем на 0,32 ммоль/л.
8 Впервые в контролируемом исследовании было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом исходно имеется высокий уровень основных маркеров воспаления. В этой ситуации применение тестостерона ундеканоата способствовало снижению уровня С-реактивного протеина более чем в 2 раза, уровня интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа -в 1,2 раза. Это позволяет полагать, что тестостерон обладает самостоятельным противовоспалительным действием, реализация которого может иметь ведущее значение в снижении кардиоваскулярного риска у пациентов с метаболическим синдромом.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Показано, что у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в
особенности в сочетании с висцеральным ожирением имеется высокая
частота приобретенного андрогенного дефицита.
Терапия тестостероном ундеканоатом уже к 30-й неделе у всех пациентов наряду с нормализацией уровня половых гормонов обеспечивает снижение индекса массы тела, способствует увеличению показателей как физического, так психического компонентов качества жизни, улучшению эректильной функции.
Терапия андрогенного дефицита тестостероном ундеканоатом при соблюдении противопоказаний безопасна и хорошо переносится.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Лечение приобретенного андрогенного дефицита у мужчин с
метаболическим синдромом с помощью тестостерона ундеканоата не только эффективно, но и патогенетически необходимо для снижения высокого кардиоваскулярного риска.
2. Применение тестостерона ундеканоата у мужчин с метаболическим
синдромом и приобретенным дефицитом андрогенов безопасно и хорошо
переносится.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД
Соискателем самостоятельно осуществлялся набор 300 пациентов, их
клиническое обследование, интерпретация, биохимических и гормональных
показателей, заполнение соответствующих и специально разработанных для
данного исследования учетных форм и клинических карт, а также
статистическая обработка полученных данных.карт. Впервые отечественным
автором проведена работа по изучению влияния пролонгированного
препарата тестостерона на факторы кардиоваскулярного риска, в том числе
на маркеры воспаления. Весь анализ результатов исследования был
самостоятельно проведен, обобщен и представлен в работе.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ: Результаты диссертации внедрены в работу терапевтических, кардиологических отделений ГКБ №50 Департамента здравоохранения города Москвы, в практику ФГУ Эндокринологического Научного центра Росмедтехнологий, а также в учебно-педагогический процесс со студентами и слушателями ФПДО на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Научно-образовательном форуме «Кардиология-2006», «Кардиология-2007» (Москва, 2006, 2007), на 5-м международном конгрессе «The Aging Male» (Зальцбург, 2006), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006),
3-м Российском научном форуме «Мир людей с ограниченными возможностями» (Москва, 2006), 1-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), на V Всероссийском форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2007), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на XXIX Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (14.03.07), на 1-м Европейском конгрессе «The
10 Aging Male» (Варшава, 2007), а также на совместной межклинической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ и отделения андрологии Эндокринологического научного центра (Москва, 3 мая 2007 г.).
ПУБЛИКАЦИИ:
Хайбулина Э.Т., Ермачек Е.А., Полупанова Ю.С., Аринина Е.Н., Верткин А.Л., Дашдамиров А.Х. Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и "лечении нарушений сексуальной функции. // Сборник трудов, посвященный 50-летию ГКБ №50 г. Москвы «Актуальные вопросы клинической медицины». - Москва, 2005. — Т.1. — С.133-139.
Верткин А.Л., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С., Аринина Е.Н., Удовенко Е.В., Кондрашкина О.В. Информированность врачей различных специальностей об эректильной дисфункции, эпидемиология, методы коррекции в общесоматической практике. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С.51 — 52.
Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Андрогенный дефицит у мужчин с терапевтической патологией. // Медицинский форум «Здоровый мир»: Сборник трудов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 54.
Хайбуллина Э.Т., Полупанова Ю.С., Колосова Е.С, Аринина Е.Н. Роль дефицита андрогенов в патогенезе эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т.Н. - №4. - С. 38 - 41.
Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С, Полупанова Ю.С., Моргунов Л.Ю. Возрастной гипогонадизм у пациентов в клинике внутренних болезней. // Андрология и генитальная хирургия. Сборник трудов Международного конгресса по андрологии (приложение к журналу). - Сочи, 24-26 мая 2006г. - СЮ - 11.
Аринина Е.Н., Колосова Е.С, Моргунов Л.Ю. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов. // Терапевт. - 2006. - №4. - С.53 - 60.
Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Кондрашкина О.В. Тестостерон и неэндокринная патология. // Терапевт. - 2006. - №6. - С. 69 - 74.
Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. // Лечащий врач. - 2006. - №10. -34-41.
Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Метаболический синдром у мужчин: реальные взаимосвязи и рациональные подходы к фармакотерапии. // Фарматека. - 2006. - №17 (132). - С. 43 - 47.
Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Влияние тестостерона ундеканоата на факторы кардиоваскулярного риска и качество жизни у мужчин с андрогенным дефицитом. // Труды XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - Москва, 2007.- С. 19-21.
И. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С, Полупанова Ю.С. Сексуальное здоровье кардиопациента: новые представления и реальная помощь. // Медицинский совет. - 2007. - №1. — С 36-39.
Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., Аринина Е.Н., Горулева Е.И., Руденко Л.А., Банникова Н.Б., Полупанова Ю.С, Халваши Р.З. Эффективность тестостерона в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Врач. — 2007. -№4. - С.75-78.
Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Наумова А.В., Полупанова Ю.С. Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным дефицитом андрогенов. // Терапевт. - 2007. - №3-4. - С64-68.
Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S., Polupanova Y.S. Clinical consequences of hypogonadism in non-gonadal disease (Клинические
12 проявления гипогонадизма при неэндокринных заболеваниях). // The Aging Male. - 2006. - Vol.9. - №1. - P. 57.
Vertkin A.L., Arinina E.N., Miller A.M., Polupanova Yu.S. The influence of age, somatic pathology, and pharmacotherapy on the androgenic status in males. (Влияние возраста, соматической патологии и фармакотерапии на андрогенный статус мужчин) // The Abstracts of 4th International Conference «Androgens in Active Ageing», London, 2004. - P. 54.
Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S., Polupanova Y.S., Rudenko L.V. Androgen Deficiency in males with cardiovascular diseases. (Андрогенный дефицит у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями) // The Abstracts of 1st European Congress on the Aging Male, Warsaw, Poland, 2007. -P.55.
Arinina E.N., Tishova Y.A., Saad F., Kalinchenko S.Y. Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with Late-Onset Hypogonadism (LOH) and Metabolic Syndrome (MS). (Эффект лечения тестостероном на уровень воспалительных маркеров у мужчин с возрастным гипогонадизмом и метаболическим синдромом). // The Abstracts of 1stEuropean Congress on the Aging Male, Warsaw, Poland, 2007. -83.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:
Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 33 отечественных и 184 зарубежных источников. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 16 рисунками.
Взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии и андрогенного дефицита
На сегодняшний день в мире проведено большое количество исследований, в которых изучалась взаимосвязь уровня тестостерона и кардиоваскулярной патологии. Однако, их результаты противоречивы. В большинстве проспективных исследований не получено свидетельств наличия связи между уровнем тестостерона в сыворотке и кардиоваскулярной патологией.
Однако, в таких исследованиях, как правило, группы формируют и анализируют по состоянию на определенный момент времени в прошлом, что чревато существенными систематическими ошибками.
Другим объяснением отсутствия корреляции между сосудистыми заболеваниями и уровнем тестостерона, полученной в ранних исследованиях, возможно, является оценка общего тестостерона, в то время как физиологические эффекты обуславливаются биодоступной фракцией гормона.
Большая часть исследований «случай-контроль», являющихся ретроспективными (группы формируются после сбора данных), напротив, подтвердила гипотезу о наличии отрицательной взаимосвязи между уровнем тестостерона и риска сердечно-сосудистой патологии (табл. 2).
Как уже говорилось выше, дислипидемия является основным фактором риска ИБС. За последние 25 лет проведен ряд исследований, результаты некоторых из них продемонстрировали связь между уровнем тестостерона в сыворотке и показателями липидного спектра . Muller М.3 Van den Beld AW et. al изучали взаимосвязь между эндогенными половыми стероидами и прогрессированием атеросклероза среди 195 одиноких мужчин, у которых дважды, с интервалом 4 года, измерялась толщина «интима-медиа» сонных артерий, а также уровни общего, свободного тестостерона и эстрадиола. Было выявлено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии (рис. 4). Высокие уровни свободного эстрадиола также коррелировали с прогрессированием толщины «интима-медиа». Необходимо отметить, что эти соотношения не зависели от антропометрических показателей, уровня АД, холестерина, курения, наличия сахарного диабета (Muller М, van den Beld AW, Bots ML, Grobbee DE, Lamberts SW, van der Schouw YT. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. II Circulation. 2004 May 4; 109( 17):2074-9. Epub 2004 Apr 19).
Можно также предположить, что существенным фактором, сказывающимся на результатах исследований, является оценка уровня именно свободного тестостерона, методика его определения, а также сопоставимость групп пациентов.
Значение артериальной гипертонии в развитии таких сосудистых катастроф, как инфаркт или инсульт трудно переоценить. Изучению взаимосвязи дефицита эндогенного тестостерона, артериальной гипертонии и массы миокарда левого желудочка (по результатам ЭХО-кардиографии) было посвящено исследование Svartberg J. et.al. (2004). Было показано, что концентрации общего тестостерона и гормона, связывающего половые стероиды, имеют отрицательную корреляцию с систолическим АД (р 0,001).У мужчин с уровнем САД 140 и ДАД 90 мм рт. ст. достоверно ниже содержание, как общего, так и свободного тестостерона. Также выявлена взаимосвязь концентрации общего тестостерона и массы миокарда левого желудочка (р 0,001). В результате, выдвинута гипотеза о том, что низкий уровень тестостерона у мужчин ассоциирован с артериальной гипертонией и гипертрофией миокарда левого желудочка (198).
Таким образом, имея неоспоримые доказательства тесной взаимосвязи снижения тестостерона и атеросклероза с одной стороны, и высоким уровнем заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — с другой, неизбежно назревает вывод о необходимости коррекции синдрома дефицита андрогенов у мужчин. По данным Malkin CJ et al., (2004) использование тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных с сердечной недостаточностью, при этом у пациентов уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс (149). Результаты работы Kevin S. Channer et al. (2003) свидетельствуют, что тестостерон приводит к существенному повышению сердечного выброса, что сопровождается уменьшением постнагрузки на левый желудочек (57).
Современное определение метаболического синдрома. Критерии диагностики
Под понятием метаболический синдром (МС) понимают патологический комплекс, включающий различные метаболические и гормональные нарушения.
В настоящее время для постановки диагноза МС используются критерии, предлагаемые различными организациями: ВОЗ, IDF (International Diabetes Federation), а также NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), причем во многих зарубежных исследованиях авторы сравнивают встречаемость МС, оценивая его как по критериям ВОЗ, так и NCEP АТР III.
Согласно определению ВОЗ, критериями МС являются: - Гиперинсулинемия или уровень глюкозы натощак 6, 1 ммоль/л и наличие, по крайней мере, двух из следующих критериев: - абдоминальное ожирение (объем талии 94 см (мужчины), 80 см (женщины) или соотношение объем талии/объем бедра 0,90 или индекс массы тела 30) - дислипидемия (триглицериды сыворотки 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или ЛПВП 35 мг/дл (0,9 ммоль/л - для мужчин) - артериальная гипертензия (АД 140/90 мм рт ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами). Как видно из вышеприведенного определения, в этом случае для постановки диагноза необходимо выявление наличия инсулинорезистентности, т.е. инсулипорезистентность является не только ключевым компонентом МС, но и основным звеном патогенеза МС Прямым методом измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический клэмптест.
Одновременно осуществляется постоянная инфузия инсулина в дозе 1 мЕд/мин/кг и глюкозы в дозе, обеспечивающей поддержание ее концентрации в плазме крови на эугликемическом уровне. Два часа необходимы для достижения равновесного состояния, когда скорость введения глюкозы становится равной скорости ее потребления организмом. В этом состоянии осуществляется расчет общего потребления глюкозы организмом в мл/мин/кг на 1 мкЕд инсулина, которое и характеризует чувствительность тканей к инсулину.
Однако в связи с инвазивностью и методической сложностью эугликемический клэмптест используется только в специальных научных исследованиях и не подходит для широкого клинического применения. Кроме того, одним из наиболее простых способов определения инсулинорезистентности является определение уровня инсулина натощак или пика инсулина при проведении глюкозотолерантностного теста. В последнее время предложено более 10 различных индексов, определяемых на основании соотношения уровней глюкозы и инсулина, из которых ниаболыпей популярностью пользуются индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance), и QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index). Таблица для расчета индекса OGIS (Oral Glucose Insulin Sensitivity index) имеется в Интернете: http://www.ladseb.pd.cnr.it/bioing/ogis/home.html. На основании исследований ведущих экспертов в области кардиологии, диабетологии, эндокринологии, эпидемиологии и генетики, суммированных в 2005 году в общий консенсус Международной федерации диабета (IDF), были опубликованы следующие критерии МС. Диагноз МС выставляется при наличии центрального ожирения и как минимум двух из нижеперечисленных факторов: - повышение уровня триглицеридов 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии - снижение уровня ЛПВП 40 мг/дл (1, 03 ммоль/л) (мужчины), 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) (женщины) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии артериальная гипертензия (АД 130/85 мм рт ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами). повышение уровня глюкозы плазмы 100 мг/дл (5,6 ммоль/л), или наличие ранее диагностированного сахарного диабета.
Таким образом, определяющим в постановке диагноза МС является центральное или абдоминальное ожирение, критерии диагностики которого резко ужесточились: у женщин диагноз абдоминального ожирения правомочен при окружности талии 80 см, у мужчин - 94 см. В данном определении ведущая роль в постановке диагноза отводится ожирению, подразумевая, что оно всегда сопровождается инсулинорезистентностью.
Авторы данного консенсуса подчеркивают, что использование этих критериев в диагностике МС способствует более раннему выявлению МС, что снижает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета fhttp://www.medscape.com/viewarticle/504382?src=nldne New Definition of the Metabolic Syndrome). Кроме того, данные критерии легко использовать в повседневной клинической практике. В настоящее время специалисты ведущих российских клиник, наблюдающих пациентов с метаболическим синдромом, сходятся в том мнении, что использование критериев IDF для диагностики метаболического синдрома является наиболее предпочтительным.
Патогенетические механизмы метаболического синдрома в настоящее время широко обсуждаются. Среди его первопричин рассматривается наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием. Ожирение и тканевая инсулинорезистентность приводят к компенсаторной гиперинсулинемии, которая, в свою очередь, подавляет распад жиров, формируя, таким образом, порочный круг.
Динамика лабораторных показателей и клинических симптомов андрогенного дефицита
К 18-й неделе терапии уровень общего тестостерона в группе тестостерона ундреканоата достоверно вырос с 8,1 [5,1-9,8] до 13,0 [8,8-15,8] нмоль/л, свободного - с 139,0 [97,4-174] до 224,0 [148,0-325,0] пмоль/л, а к 30-й неделе все пациенты, получавшие ЗГТ, достигли эугонадного состояния: концентрации общего и свободного тестостерона достигли нормальных значений, составив соответственно 13,7 [12,4-16,7] нмоль/л и 297,0 [264,0-448,0] пмоль/л (табл. 8).
Достижение нормального уровня тестостерона сопровождалось уменьшением клинических проявлений андрогенного дефицита и улучшением показателей эректильной функции (табл. 9). Так, медиана среднего балла по шкале AMS до лечения составила 41 (что соответствует выраженным клиническим проявлениям андрогенного дефицита), а через 30 нед. от начала лечения снизилась до 29 баллов («легкие» симптомы).
Аналогичная динамика наблюдалась и в отношении эректильной функции на фоне ЗГТ тестостероном: медиана среднего балла по шкале МИЭФ статистически значимо увеличилась с 15 до 23, при этом число мужчин с тяжелыми проявлениями ЭД снизилось в группе небидо с 33,4% до 3,3% .
Безусловно, нормальная эректильная функция и отсутствие клинических проявлений дефицита тестостерона являются одними из определяющих характеристик качества жизни мужчины. Однако, в настоящее время понятие «качество жизни» рассматривается как строгая научная категория. Качество жизни — интегральная характеристика физического, психологического и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии (24).
Для всех хронических заболеваний, не ограничивающих продолжительность жизни больного, основной целью лечения и основным критерием эффективности лечения (лекарственного препарата) является качество жизни больного (24). Для получения сопоставимых данных и их дальнейшего применения в клинической практике все большее значение приобретают специальные стандартизованные опросники качества жизни. Применение опросников позволяет систематизировать обмен информацией, делать универсальным язык общения, документировать результаты (25). Безусловно, самым популярным из общих опросников является опросник «The MOS 36 Item Short Form Health Survey» (SF-36), разработанный J. Ware и соавт. (1993). SF-36 позволяет получить количественную характеристику качества жизни по указанным критериям. Показатели могут колебаться от 0 до 100 баллов (чем выше значение, тем лучше качество жизни). Для самостоятельного заполнения опросника пациенту требуется около 15 мин. Анализ публикаций отечественных и зарубежных авторов свидетельствует о неодинаковой чувствительности разных шкал этого опросника. Так, при оценке качества жизни пациентов с бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелой наиболее значимыми доменами были: «общее здоровье», «физическая активность» и «жизнеспособность» (180). Отечественные исследователи не обнаружили значимых межгрупповых различий в зависимости от степени тяжести астмы, что свидетельствует о недостаточной чувствительности данного опросника для данного заболевания (4). Вместе с тем имеется немало работ, в которых отмечаются высокие различительные свойства SF-36 (150). Следует отметить, что опросники для оценки качества жизни, в том числе SF-36, позволяют оценивать различные варианты лечебной тактики, а также организационные подходы к ведению больных астмой. Наряду с умеренными различительными свойствами SF-36 проявляет должные прогностические свойства (166, 180). Сведения о корреляции результатов применения SF-36 и тестирования легочных функций весьма противоречивы: по данным одних авторов, она незначительная (207), по материалам других, достоверно высокая (71).
Важным достоинством SF-36 является его сопоставимость со специальными опросниками. Так, критерий «физическая активность» SF-36 тесно коррелирует с критерием «общее качество жизни» специального опросника AQLQ (150).
В доступной литературе количество исследований, посвященных влиянию гипогонадизма и его коррекции на качество жизни мужчин, малочисленно, но все подтверждают положительное влияние андрогенотерапии на качество жизни. К примеру, по данным северокорейских урологов, Зх-месячный курс лечения пероральным тестостероном ундеканоатом приводил к достоверному улучшению показателей качества жизни (169).
На фоне достижения нормального уровня тестостерона отмечалось достоверное улучшение почти всех показателей качества жизни (табл. 10, рис. 14). Так, параметр «Физическое функционирование» (PF) вырос достоверно (р=0,02) с 80[60-80] до 95[85-100], параметр «Интенсивность боли» (ВР) значимо (р=0,02) увеличился с 41 [41-51] до 100 [73-100], по шкале «Общее состояние здоровья» (GH) отмечено достоверное увеличение с 40[30-47] до 76[67-82], показатель «Жизненная активность» (VT) вырос с 45 [40-50] до 72,5[67,5-80] (р=0,01), параметры «Социальное функционирование» (SF) и «Ролевое функционирование, обусловленное психическим состоянием» (RE) также возросли достоверно. Таблица 10.
Как было установлено в ряде исследований, дефицит половых гормонов, и, в частности, тестостерона является одним из определяющих факторов развития ожирения, инсулинорезистентности и метаболического синдрома у мужчин. Так, Simon D et al в TELECOM-Study при обследовании 1292 мужчин выявили четкую отрицательную взаимосвязь между уровнем тестостерона и инсулина (193). Chen RY et al показали, что уровень общего тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом значимо ниже, чем у здоровых, при этом выявлена обратная корреляция между концентрацией тестостерона и окружностью талии, а также уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности. В то же время в данном исследовании не было выявлено причинной взаимосвязи между низким уровнем тестостерона и развитием сахарного диабета типа 2 (58). Однако, проведенное ранее широкомасштабное исследование - Massachusetts Male Aging Study -свидетельствует о тесной корреляции между низким уровнем свободного тестостерона и риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа (195).
С другой стороны, согласно некоторым исследованиям последних лет, введение препаратов тестостерона приводит к улучшению показателей метаболического синдрома. В частности, применение оксандролона 20 мг в день в течение 12 недель способствовало значимому уменьшению количества абдоминальной жировой ткани (применялась рентгеновская абсорбциометрия), а также увеличению чувствительности к инсулину (187).
В июне 2006г. были опубликованы результаты небольшого двойного слепого плацебо контролируемого исследования, в котором оценивался эффект Зх-месячной заместительной терапии препаратами тестостерона в отношении инсулинорезистентности, уровня гликемии натощак, гликированного гемоглобина, а также антропометрических показателей, липидного профиля и артериального давления. Было выявлено улучшение чувствительности к инсулину (отмечено достоверное снижение индекса НОМА - Homeostatic model index), снижение уровней гликированного гемоглобина, гликемии натощак и общего холестерина, а также уменьшение окружности талии и соотношения ОТ/ОБ (128). Аналогичные результаты были получены Liu PY et al на фоне лечения хорионическим гонадотропином (139).
Исследование влияния тестостерона ундеканоата. на уровни воспалительных маркеров
В настоящее время висцеральная жировая ткань рассматривается как самостоятельный орган, поскольку установлено, что в ней секретируется ряд гормонов и цитокинов, большинство из которых оказывают неблагоприятное действие на метаболические процессы (120). По данным многочисленных исследований, ожирение, метаболический синдром и процесс атеросклероза ассоциированы с хроническим воспалением (132, 168, 178, 194, 211). Основными цитокинами, продуцируемыми адипоцитами, являются С-реактивный протеин (C-RP), фактор некроза опухолей-а (TNF-a), интерлейкины (IL-1, IL-6 и др.).
Ряд исследований продемонстрировали наличие тесной корреляции между уровнями тестостерона и различных цитокинов, играющих значительную роль в патогенезе метаболического синдрома. Так, Maggio М. et al при обследовании 467 мужчин старше 65 лет выявили статистически значимую отрицательную корреляцию между уровнем IL-6 и содержанием как общего, так и свободного тестостерона (143). На сегодняшний день не подвергается сомнению факт, что C-RP является независимым предиктором кардиоваскулярных заболеваний. По данным Health Professionals Follow-up study концентрация C-RP выше 3 мг/л ассоциировалась с увеличением риска ИБС в 1.79 раза (146).
Как показало исследование, медианы исходных средних значений CRP составляли 4,0 мг/л в группе плацебо и 3,8 мг/л в группе активной терапии (р=1,0). По данным Health Professionals Follow-up study концентрация CRP выше 3 мг/л ассоциируется с увеличением риска ИБС в 1,8 раза (146). Согласно результатам широкомасштабного исследования Health, Aging, and Body Composition study (Health ABC Study), концентрация IL-6 2,11 пг/мл независимо от других факторов риска тесно связана с развитием ИБС, инсульта и сердечной недостаточности (55).
Кроме того, по данным Tzoulaki J., уровень IL-6 3.3 мг/л является значимым предиктором развития периферического атеросклероза в ближайшие 5 лет. На фоне терапии тестостерона ундеканоатом уровень IL-6 достоверно снизился до 3,1 [2,8-3,0] пг/мл (р=0,01). В группе плацебо статистической разницы показателей получено не было (Tzoulaki I., Gordon D. Murray, Amanda J. Lee, Rumley A. C-Reactive Protein, Interleukin-6, and Soluble Adhesion Molecules as Predictors of Progressive Peripheral Atherosclerosis in the General Population Edinburgh Artery Study. II Circulation. -2005;112;976-983.). В уже цитируемом исследовании Health ABC Study выявлено возрастание риска кардиоваскулярных событий в 1,6 раза при увеличении концентрации TNF-a 3,5 пг/мл. У пациентов в нашем исследовании исходные уровни TNF-a более чем в 4 раза превышали нормальные показатели и достоверно (р=0,005) снижались на фоне андрогенотерапии. Таким образом, можно констатировать, что тестостерон, является противовоспалительным гормоном, патогенетически влияющим на факторы атеросклероза и кардиоваскулярный риск. На сегодняшний день краеугольным камнем ЗГТ препаратами тестостерона является безопасность в отношении предстательной железы, поскольку введение тестостерона может стимулировать рост рака предстательной железы. Однако, это утверждение справедливо лишь для уже имеющегося у пациента злокачественного перерождения рака простаты.
В настоящее время все больше подтверждений тому, что гипогонадизм является фактором риска рака предстательной железы (Mohr В.A. et аі, Urology 2001; 57:930-5, Zhang P.L. et al, Prostate 2002; 53: 179-82). По данным ранних клинических исследований, длительное лечение тестостерона ундеканоатом (небидо) не сопровождалось увеличением уровня простатспецифического антигена (PSA) и объема предстательной железы (45). Одним из необходимых условий длительно проводимой заместительной терапии препаратами тестостерона является контроль функционального состояния печени. В ходе применения небидо показатели печеночных тестов не изменяются. Как показали результаты нашего исследования, ЗГТ тестостерона ундеканоатом в течение 30 недель не сопровождалась статистически значимым увеличением уровня ПСА, билирубина, трансаминаз и креатинина (табл. 13).
В то же время, отмечалось достоверное увеличение уровня эритроцитов с 5,1 [4,9-5,4] до 5,4 [5,1-5,8] х 10 /л (р=0,01) и гемоглобина со 157 [145,5-162,5] до 159,5 [153,5-172,5] г/л (р=0,02) в группе ЗГТ, что объясняется стимулирующим влиянием тестостерона на эритропоэз. Однако ни в одном случае повышение гемоглобина не сопровождалось клиническими симптомами тромбоза.
По данным ранних клинических исследований (45), небидо хорошо переносится: побочные эффекты (диарея, головная боль, боли в суставах, потливость, акне, боли в груди) встречаются редко; лишь 2% пациентов в ходе клинических исследований не соблюдали рекомендованный интервал между инъекциями. Местные реакции в виде покраснения, уплотнения, чувства давления после инъекции отмечались у 8 из 90 пациентов (в 9 инъекциях из 733).
В настоящем исследовании лишь у 5 (13,3%) пациентов в группе тестостерона и у 3 (15%) в группе плацебо отмечалась умеренная кратковременная болезненность в месте инъекции препарата. У 1 пациента ЗГТ тестостерона ундеканоатом сопровождалась появлением единичных элементов акне на спине, что не потребовало отмены препарата или дополнительного лечения. Таким образом, полученые данные подтверждают, что терапия тестостерона ундеканоатом является безопасной, хорошо переносимой и высокоэффективной у пациентов с метаболическим синдрмом.
![Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4466/185348.png "Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс] Савенко Антон Валерьевич")
