Введение к работе
Актуальность проблемы: В последние годы проблема постишемического, или ре-перфузионного, синдрома привлекает многих исследователей. Известно, что реперфузи-онный синдром часто встречается в клинической практике и имеет место после реконструктивных операций на сосудах, чрескожной транслюминальной балонной ангиопластики, при пересадке органов, синдроме реплантации конечностей, инфаркте миокарда, синдроме длительного сдавливания и других состояниях (П.А.Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура, 2000; Е.С.Золотокрылина, 2000; А.В.Ефремов, 2001; М.Ю.Андианова, 2003; С.А. Афанасьев, 2003; А.В.Вабищевич, 2003; А.М.Игнашов, 2003; В.А.Куксинский, 2003; Н.Ю.Семиголовский, 2003; Н.А.Томилина, 2003; W.Brooks, 1992; D.Lucas, 1998; M.Hour-mant, 1999). При восстановлении кровообращения включается целый ряд механизмов, вызывающих повреждение органов и систем и часто приводящих к гибели организма (М.В.Биленко, 1989; В.И.Шумаков, 1995; Н.Н.Петрищев, 1997; Л.Н.Маслов, 2004; W. Brooks, 1992). В связи с высокой летальностью этой категории пациентов вполне оправдан поиск путей, смягчающих патологические проявления реперфузионного синдрома.
Одним из важных подходов в решении проблемы профилактики и лечения пости-шемических расстройств является улучшение тканевого метаболизма в зоне ишемии (М.Н.Амосова, 2000; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; А.Н.Пархоменко, 2002; S. Kozhukhov, 2003; R.Jennings, 2001). В настоящее время при разработке различных&ари-антов фармакотерапии этой патологии обнадеживающие результаты были получены при использовании естественных метаболитов, являющихся естественными факторами адаптации к экстремальному и патологическому воздействию на организм гипоксии. В основе использования интермедиатов цикла Кребса как возможных средств энергообеспечения ишемизированных органов и тканей лежат следующие предпосылки: 1) повышение при ишемических состояниях проницаемости клеточных мембран для интермедиатов цикла Кребса (М.Н.Кондрашова, 1972); 2) увеличение резистентности окислительных систем митохондрий, "загруженных" субстратами цикла трикарбоновых кислот, к гипок-сической альтерации (В.И.Малюк,1977); 3) наличие дефицита сукцинил-КоА, фумарата и оксалоацетата, образующихся в физиологических условиях при окислении аминокислот (В.В.Гацура, 1982; М.Н.Кондрашова, 1978; Л.Д.Лукьянова, 1982).
Особый интерес представляют собой интермедиаты цикла Кребса - янтарная и яблочная кислоты. Назначение этих веществ ведет к торможению перекисного окисления липидов мембран клеток, стабилизации лизосомных мембран, нейтрализации мембрано-тропного действия гуморальных агентов - гистамина, кининов, гиалуронидазы, фосфо-липаз, лизосомных протеаз и других (П.А.Галенко-Ярошевский, В.В.Гацура, 2000). Так, в многочисленных исследованиях показано, что янтарная и яблочная кислоты способны оказывать защитное действие на органы и ткани, находящиеся в условиях ишемического повреждения (В.В.Гацура, 1982; 1985; 1988; А.К.Рачков, 1988; Л.А.Балыкова, 1992; В.В.Бульон, 2002; А.А.Скоромец, 2003; Л.А.Журавлева, 2004; A.Bums, 1978; D.Hayes et al., 1987; C.Ceconi, 1996), а также обладают антистрессорной и антигипоксической активностью, повышают жизнеспособность трансплантатов кожи (Ф.З.Меерсон,1984; К.С. Васьков и соавт.,1988,1990; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт.,1990,1998).
В литературе имеются сообщения об органопротекторном действии комплексного препарата гепастерила А, включающего аргинин, аспарагиновую кислоту, сорбит, яблочную кислоту, Na+, К+, СГ, рибофлавин, декспантенол, пиридоксин и никотинамид.
Экспериментальные работы, рассматривающие фармакотерапию последствий по-
стишемического синдрома, в основном посвящены исследованию ишемии и реперфузии отдельных органов (сердца, почек, печени, нижних конечностей, кожи). Профилактическое и лечебное воздействие гепастерила А как противоишемического средства на ре-перфузию комплекса органов и систем при выключении больших сосудистых зон ранее не проводилось.
Цель работы: обосновать в эксперименте возможность использования комплексного витаминометаболитного препарата гепастерила А для коррекции реперфузионного синдрома, вызванного временным прекращением кровообращения комплекса органов и тканей.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели планировалось решение следующих задач:
-
Дать оценку органопротективного действия гепастерила А, его влияния на клини-ко-биохимические показатели крови, выживаемость животных и клиническую картину в динамике реперфузионного синдрома.
-
Определить и обосновать оптимальные сроки введения гепастерила А, при которых наблюдаются наиболее выраженные положительные органопротекторный и клинический эффекты.
-
Изучить патоморфологическую и морфометрическую картину внутренних органов и тканей в динамике реперфузионного периода, вызванного временным прекращением кровотока в грудной аорте.
-
Выявить селективность гепастерила А по отношению к исследуемым органам и тканям при введении его в различные временные периоды ишемии и реперфузии.
Научная новизна исследования. В работе впервые показана возможность использования гепастерила А для профилактики реперфузионных нарушений при ишемии комплекса органов и тканей. Впервые определены оптимальные сроки введения препарата, при которых наблюдается наиболее выраженный клинико-фармакологический эффект, благоприятно сказывающийся на морфологических и биохимических показателях животных. Показано, что наряду с известными свойствами гепастерил А оказывает влияние на микрогемодинамику и степень гидратации внеклеточного и внутриклеточного секторов. Впервые установлена органоспецифичность препарата по отношению к определенным органам и тканям, что расширяет показания к применению препарата. Установлено, что деструктивные процессы наиболее интенсивно активируются в первые десять минут после восстановления кровообращения и одним из важных звеньев патологической цепи является относительный дефицит энергетических субстратов в клетках. Возмещение указанного дефицита в раннем реперфузионном периоде позволяет "смягчить" прогрессиро-вание патологических процессов.
Теоретическая и практическая значимость работы заключается в обосновании возможности использования гепастерила А как органопротектора при временном прекращении с последующим восстановлением кровообращения одновременно больших сосудистых зон печени, почек, кишечника, скелетных мышц, кожи. Экспериментально установлены оптимальные сроки введения препарата, при которых отмечается наиболее выраженный фармакологический органосохраняющий эффект препарата. Установлены новые фармакологические эффекты гепастерила А, обусловленные влиянием на микродинамику и гидрофильность тканей. Это может в перспективе расширить спектр показаний к назначению препарата. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре фармакологии Кубанской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Формирование реперфузионного синдрома активизируется с момента восстановления кровообращения и проявляется рядом патоморфологических признаков: расстройством кровообращения в микроциркуляторном русле; распространенными деструктивными изменениями стенок внутриорганных сосудов: отеком, плазморрагией, дистрофическими изменениями, сегментарным некрозом; распространенными дистрофическими изменениями (зернистой, вакуольной, гиалиново-капельной, реже жировой дистрофиями) и очаговыми некрозами паренхимы, деструктивными изменениями ретикулярной стромы.
-
Гепастерил А может быть использован как эффективное противоишемическое средство для коррекции реперфузионного синдрома.
-
Органопротекторный эффект гепастерила А проявляется во время ишемии, а также в первые 7 минут после восстановления кровообращения и сопровождается снижени-
-х ем летальности животных, улучшением клинического течения, клинико-биохимических показателей крови и морфологической картины.
4. Органоселективность гепастерила А в наибольшей степени проявляется по отно
шению к легким, миокарду, печени и мозгу и характеризуется уменьшением количества
микроателектазов в легких, нормализацией микрогемодинамики и противоотечным эф
фектом в миокарде, печени и мозге.
Апробация работы:
Материалы и основные положения диссертации докладывались и обсуждались: на расширенных заседаниях (22.05.04 г., 18.10.04 г., 27.12.04 г.) Краснодарского краевого отделения Российского научного общества фармакологов с приглашением представителей лаборатории фармакологии нарушений периферического кровообращения Государственного учреждения Краснодарского края "Краснодарский краевой научно-исследовательский медицинский центр"; научно-практических конференциях (2000 2 2003 гг.) сотрудников Адыгейского филиала Кубанской государственной медицинской академии; Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Перспектива - 2004" (Нальчик, 2004 г.).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Объем и структура диссертации: Материал диссертации изложен на 156 страницах компьютерного текста. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы.
![Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4325/212896.png "Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс] Багов Альберт Нурбиевич")
![Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4416/196590.png "Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс] Жилина Анна Николаевна")
