Введение к работе
Wo 61 Общая характеристика работы.
Актуальность проблемы.
Среди широкого круга медико-социальных проблем современности одной из ведущих является проблема сахарною диабета (СД) (Boulton A J., 2004) Распространенность эгою заболевания в течение последнего десятилетия нарастает с угрожающим темпом (Балаболкин МИ., 2000; Аметов А.С., 2003; Брискин А.С., Прошин А.В.. 2004; Аракелянц А.А.. Горохова С.Г., 2004; Недосугова Л В., 2004) Превалирующей формой СД является СД 2 типа, на долю которого приходится 85-97% всех случаев СД (Amos A F. et al, 1997; Jakus V., Rictbrock N , 2004)
Высокая медико-социальная значимость СД связана с тем, что проблема профилактики поздних осложнений СД далека от удовлетворительного решения. Именно данные осложнения лежат в основе высокой морбидности, сопутствующей инвалидизации и, в конечном итоге, смертности больных СД (Балаболкин М.И. и соавт., 1999; Аметов А.С., 2003; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2004; Дедов И.И., 2004; Gazis A. et al, 2004).
Одним из центральных механизмов поздних осложнений СД, безотносительно типа диабета, является нефермсптнос гликозилирование белков (Климов А.Н.. Никульчева 11.1'., 1995; Волчегорский И.А., Харченкова Н.В.. 2003; Memisogullari R., Bakan Е., 2004). Этот процесс вызывает ковалентную модификацию протеинов базальных мембран сосудов микроциркуляторного русла и в конечном итоге приводит к развитию диабетических микроангиопатий. Неферментное гликозилирование аполинонротеинов снижает устойчивость циркулирующих липопротеидов к прооксидантным воздействиям, вызывает существенное угнетение антиоксидантной защиты и нарастание уровня гфодуктов липопероксидации в крови (Волчегорский И.А., Харченкова Н.В., 2003; Brownlee М. 2001; Bonneftmt-Rousselot D , 2002) СД вызывает существенный дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» («ПОЛ-АОЗ»). Этот дисбаланс играет существенную роль в развитии вторичных дислипидемий, в ускорении атерогенеза при СД и развитии макроангиопатий у больных СД (Ляйфер А.И., Солун М.Н., 1993).
Диабетические ангиопатии в сочетании с липопероксидацией вносят весомый вклад в развитие поражений нервной системы, при этом ангиопатия «vasa-nervorum» является значимым моменюм патогенеза дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии, которая относи іси к наиболее часто встречаемым осложнениям СД (Строков И.А. и соавт., 1998; Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Аметов А.С., Строков И.А., 2001; Шустов СБ. и соавт., 2002). Важнейшей чертой этого состояния является симпатическая денервация сосудов нижних конечностей с развитием артерио-венозного шунтирования и усугублением исходных дисциркуляторных расстройств.
Диабетическая нейропатия (ДН) в комплексе с диабетическими ангиопатиями
играют центральную роль в развитии синдрома диабетической с юны (СДС),
который «фокусирует» наиболее значимые поздние осложнения СД (Кривихин
В.Г. и соавт., 2000; Комелягина Е.Ю., Анциферов М.Б.. 2003; Мыскина НА. и
соавт., 2004; Галстян Г.Р.. 2004: Piaggesi А., 2004). Важно подчеркнуть, что
нейропатия рассматривается в качестве одного из основных факторов развития
локальных изъязвлений при СДС (Дедов И.И. и соавт.. 1998: Котов С.В и соавт..
2000) Глубокие стадии СДС существенно -" "т1~ — -"" --^-^ ^.^.,.„
1 #ос нлцмммдыммП 1 мммти» I
зачастую требуют повторных оперативных вмешательств на стопах, которые нередко завершаются высокой ампутацией конечностей, приводящей к тяжелой инвалидизации больных (Чур Н Н. и соавт., 1997; Гурьева И.В., 1998; Кривихин В.Г. с соавт.. 2000; Gasis A. et al, 2004; Aksoy D.Y et al, 2004, Price P , 2004)
Одним из современных направлений консервативного лечения ДН является антиоксидантная терапия, направленная на ограничение оксидативного стресса (ОС) и снижение уровня нейротоксичных продуктов липопероксидации (Сивоус Г.И., 2003; Аметов А С, Мамедова И.Н., 2003; Аметов А.С., Казиханова С.А.. 2003" 1 орбачева Ф.Е. и соавт., 2004; Радзевич А.О. и соавт., 2004; Piconi L et al., 2003, Seven A. et al., 2004). Наряду с обширным и структурированным массивом данных о ДН-корригирующей активности препаратов тиоктовой кислоты [берлитион («Berlm-chemie», Германия), тиогамма («Worwag Pharma», ФРГ), эспа-липон (Эспарма. Германия), тиоктацид («Asta Medica», Германия)], в литературе имеются разрозненные сообщения о снижении нейропатической симптоматики под действием современных отечественных антиоксидантних средств. Эти лекарственные средства представляют собой производные 3-оксипиридина и яніарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол). Вместе с тем, до настоящего времени не проводилось проспективного, сравнительного, клинико-фармакологического изучения влияния этих средств на липопероксидацию и клинические проявления нейропатии при СД. Такой анализ представляется чрезвычайно актуальным, поскольку стоимость эмоксипина, рсамберина и мексидола на фармацевтическом рынке существенно различается.
Цель исследования.
Провести сравнительное клинико-фармаколошческое изучение терапевтической эффективности и влияния на систему «перекиснос окисление липидов -ан гиоксидантная защита» эмоксипина, реамберина и мексидола, используемых для лечения периферической сенсомоторной полинейропатии у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.
Задачи исследования:
1.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику выраженности симптомов периферической сенсомоторной нейропатии, систолическую функцию миокарда левого желудочка (СФЛЖ), проявления тревожно-депрессивных расстройств у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.
2.Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.
3. Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина. реамберина и мексидола на концентрацию альфа-токоферола (альфа - ТК) и церулоплазмина (ЦП) в крови у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы. 4.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на показатели гликемии и содержание циркулирующего фруктозамина у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.
5. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на показатели липидограммы у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы.
* .. W *
Научная новизна.
Впервые проведено проспективное сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) на показатели системы «ПОЛ-ЛОЗ» и выраженность нейропатической симптоматики у больных СД с СДС.
Впервые показано, что эмоксипин, реамберин и мексидол оказывают равновыраженное терапевтическое действие в отношении «негативной» симптоматики диабетической нейропатии (гипестезия и гипорефлексия).
Впервые установлено, что реамберин вызывает более выраженное снижение «позитивных» симптомов ДН (боль, гиперестезия, парестезия, судороги) по сравнению с эмоксинином и мексидолом. Установлено, что ДН - корригирующая активность эмоксипина и реамберина связана с их сшбилизируюшим влиянием на показатели системы «ПОЛ-АОЗ» и параллельным увеличением СФЛЖ.
Впервые показано, что редукция нейропатической симптоматики под действием эмоксипина и реамберина сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, которые проявляются нарастанием конечных значений гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина). Установлено, что ДН-корригиругощее действие мексидола не связано с изменениями показателей «ПОЛ-АОЗ» в плазме крови и не сопровождается изменениями гликемии, липидемии и СФЛЖ.
Практическая значимость работы.
Полученные в диссертационном исследовании результаты, свидетельствуют о целесообразности включения производных 3 - оксипиридина и янтарной кислоты в схему комплексного лечения диабетической нейропатии.
Параллельное снижение нейропатической симптоматики и увеличение СФЛЖ под действием эмоксипина и реамберина свидетельствуют о целесообразности применения этих средств у больных СД с СДС, страдающих хронической сердечной недостаточностью.
Продемонстрированные в работе нежелательные побочные действия эмоксипина и реамберина свидетельствуют о необходимости целенаправленного контроля за степенью компенсации углеводного обмена у больных, получающих эмоксипин, и показателями липидограммы у больных, которым вводят реамберин.
В случае неудовлетворительной компенсации углеводного обмена и наличия дислипидемических расстройств у больных СД препаратом выбора для лечения ДН следует считать мексидол, который не обладает гинергликемизирующим и дислипидемическим действиями.
Положения, выносимые на защиту:
1. Использование производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты
(эмоксипина, реамберина и мексидола) приводит к снижению выраженности
симптоматики диабетической нейропатии и улучшению психологической
составляющей качества жизни у больных сахарным диабетом с синдромом
диабетической стопы.
2. Производное янтарной кислоты (реамберин) вызывает более выраженное
снижение «позитивной» нейропатической симптоматики у больных сахарным
диабетом с синдромом диабетической сюпы. По влиянию на выраженность
«негативных» нейроиатических симптомов и сопутствующей тревожно-
І
депрессивной симптоматики изученные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты являются равноэффективными.
-
Коррекция нейропатической симптоматики при использовании эмоксипина и реамберина сопровождается увеличением показателей антиоксидантной защиты. снижением уровня циркулирующих продуктов перекисного окиспения липидов и параллельным увеличением покаіателей систолической функции миокарда левою желудочка. Одновременно наблюдаются нежелательные побочные эффекты, которые проявляются нарастанием конечных показателей гликемии (для эмоксипина) и проатерогенными сдвигами липидограммы (для реамберина).
-
Мексидол не уступает эмоксипину и реамберину по ДН-корригирующему действию, но не влияет на показатели системы «перекисное окисление липидов -антиоксидантная зашита» в крови, не вызывает изменений гликемии, липидемии и систолической функции миокарда левого желудочка.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в маїериалах научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов (Челябинск, 2004) и на V съезде врачей Челябинской области (Челябинск, 2004).
Апробация работы состоялась на заседании кафедры фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерсіва здравоохранения и социального развития Российской Федерации» при участии главного эндокринолога области и врачей отделения эндокринологии Челябинской областной клинической больницы.
Внедрение в практику.
Результаты диссертационного исследования используются в лечении больных СД с СДС с нейропатической и нейроишемической формами в Клинике ЧелГМЛ, МУЗ ГКБ №9 и ОКБ і .Челябинска.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Объем и структура диссертации.
