Содержание к диссертации
Введение 5
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Значение активации процессов перекисного окисления липидов в патогенезе осложнений при сахарном диабете 10
1.2. Диабетическое сердце 18
1.3. Морфологические изменения в диабетическом сердце 25
1.4. Обоснование применения антиоксидантов как средств патогенетической терапии в лечении сахарного диабета 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Структура экспериментального исследования 34
2.2. Характеристика экспериментального материала 35
2.3. Методы исследования 37
2.4. Фармакологические эффекты исследуемых соединений 39
2.5. Статистическая обработка материала 42
ГЛАВА 3. Исследование влияния 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукци ната, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида, 3-окси-6-метил-2 этилпиридина сукцината и 3-оксипиридина ацетилцистеината на уровень по казателей углеводного обмена, липидного обмена и процессы липопероксида ции у белых крыс с аллоксановым диабетом 43
3.1 Изучение некоторых показателей углеводного и липидного обмена в плаз ме крови белых крыс с аллоксановым диабетом и на фоне введения исследуе мых соединений 43
3.2. Изучение процессов липопероксидации и активности каталазы в сыво ротке крови белых крыс при моделировании экспериментального аллоксано вого диабета и на фоне введения исследуемых соединений 62
ГЛАВА 4. Исследование некоторых биохимических показателей гомеостаза
белых крыс при экспериментальном аллоксановом диабете и на фоне введе ния 2,4,6,-триметил-З-гидроксипиридина сукцината, 3-окси-6-метил-2- этилпиридина гидрохлорида, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината и 3 оксипиридина ацетилцистеината 71
4.1. Исследование активности трансаминаз в плазме крови белых крыс при
экспериментальном аллоксановом диабете и на фоне введения исследуемых
соединений 71
4.2. Влияние исследуемых соединений на содержание общего белка в сыво I
ротке крови белых крыс при экспериментальном диабете 77
ГЛАВА 5. Влияние 2,4,6,-триметил-З-гидроксипиридина сукцината, З-окси-6 метил-2-этилпиридина гидрохлорида, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукци ната и 3-оксипиридина ацетилцистеината на биоэлектрическую активность
миокарда белых крыс с аллоксановым диабетом 81
ГЛАВА 6. Изучение морфологической структуры сердца и его внутриорганно го нервного аппарата при экспериментальном аллоксановом диабете и на фоне
введения 2,4,6,-триметил-З-гидроксипиридина сукцината, 3-окси-6-метил-2 этилпиридина гидрохлорида, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината и 3 оксипиридина ацетилцистеината 94
6.1. Исследование морфо-функциональных изменений сердца при экспери ментальном сахарном диабете и применении исследуемых соедине ний 94
6.2. Гистохимическое исследование холинергических нервных элементов
сердца белых крыс при экспериментальном диабете и на фоне коррекции ис следуемыми соединениями 102
6.3. Гистохимическое исследование адренергических нервных элементов серд ца белых крыс при экспериментальном диабете и на фоне коррекции иссле дуемыми соединениями 108
Обсуждение полученных результатов 116
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Список литературы 134
Введение к работе
Актуальность исследования. Сахарный диабет представляет одну из ве дущих медико-социальных проблем современного общества, что обусловлено высокой заболеваемостью и его распространенностью, частым возникновени ем хронических микро - и макрососудистых осложнений. Проблема заболе ваемости СД актуальна для современной медицины, что обусловлено ростом показателей распространенности и частоты СД, а также определенными труд ностями в своевременном выявлении больных СД (Гараган С.Ф., 2005; Ванни ков Д.А., 2006; Кудрякова С.В. с соавт., 2001).
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, число больных с СД в мире в 2000г. составило 151млн., к 2010г. их будет 239 млн., а к 2025г. - 300 млн., что позволяет говорить о «глобальной эпидемии» диабета (Кочер гина И.И., 2006; Строков с соавт., 2004; Панченко Е.П., 2004; Сидоров П.И. с соавт., 2001; Lantion-Ang L., 2000). СД является независимым и мощным фактором риска развития ИБС, а тромботические осложнения атеросклероза являются основной причиной смерти у 80% больных СД, причем три четверти из них связаны с различными проявлениями ИБС (Кононенко И.В. с соавт., 2005). ИБС у больных, особен но с СД 2 типа, встречается в 6 раз чаще, чем у лиц того же возраста, не имеющих нарушений углеводного обмена (Сыркин A.JI. с соавт., 2001). Ин фаркт миокарда наиболее грозное клиническое проявление ИБС. В 37% слу чаев является основной и непосредственной причиной смерти больных СД (Речкова Е.В. с соавт., 2000; Haffer М. et al., 1999). У больных СД отмечается прямая зависимость поражения элементов микроциркуляторного русла от продолжительности заболевания, поэтому наиболее раннее назначение адекватного лечения замедляет развитие диабе тической макро- и микроангиопатии (Сидоров П.И. с соавт., 2007; Салтыков Б.Б. с соавт., 2000; Dixon J.L., 1999). Среди осложнений СД диабетическая полинейропатия является одной из самых распространенных. Более 50% больных СД страдают диабетической полинейропатией, факторами риска развития которой являются время течения и тип СД, длительность периодов выраженной гипергликемии, наличие пато логии микроциркуляции и курение (Строков с соавт., 2004; Бондаренко О.Н. с соавт., 2004). Развивающиеся осложнения приводят к преждевременной инва лидизации и смерти больных от инфаркта миокарда, инсульта, гангрены ниж них конечностей. Таким образом, СД это не только медико - экономическая, но и социальная проблема (Дворяшина И.В. с соавт., 2001). Основным направлением в лечении СД и профилактике его осложне ний является коррекция гликемии. Однако, несмотря на высокое качество и разнообразие сахароснижающих препаратов, избежать развития поздних ос ложнений диабета и снизить, связанную с ними смертность, пока не удается (Телкова И.Л., 2002; Malaisse W.J., 2003; UKPDS., 1998; Albraira С., 1997). Согласно многочисленным данным, отдаленные результаты лечения больных СД остаются неудовлетворительными. В настоящее время с увеличе нием продолжительности жизни, увеличилось количество больных с ослож нением диабета, которые требуют специфической терапии. Однако, несмотря на разнообразие кардиотропных препаратов, применяемых в диабетологии, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных СД прак тически не изменилась, а у женщин даже увеличилась (Шестакова В.М., 2005; Allen K.V. et al., 2003; Gu К et al., 1999). Вышеперечисленные факты обуслав ливают поиск новых подходов в терапии сердечно-сосудистых расстройств при СД. Имеющиеся в литературе указания на важную роль процессов пере кисного окисления липидов в развитии кардиоваскулярных осложнений при СД обосновывает важное место препаратов с антиоксидантным типом дейст вия в комплексном лечении диабета, как средств, способствующих снижению окислительного стресса при данном патологическом процессе.
Цель исследования изучить влияния 2,4,6-триметил-З гидроксипиридина сукцината, З-окси-б-метил-2-этилпиридина сукцината, 3 окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида и 3-оксипиридина ацетилцистеи- ната на состояние вегетативной нервной системы сердца и метаболические изменения при аллоксановом диабете.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие за дачи:
1. Изучить влияние 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукцината, 3 оксипиридина ацетилцистеината, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината и
3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида на морфо-функциональное со стояния сердца белых крыс, его холинергические и адренергические нервные элементы при аллоксановом диабете.
2. Исследовать изменения биоэлектрической активности миокарда на фоне применения изучаемых соединений в условиях экспериментального сахарного диабета.
3. Исследовать влияние 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукцината и 3-оксипиридина ацетилцистеината на некоторые метаболические показатели в сыворотке крови (уровень гликемии, процессы липопероксидации, состоя ние антиоксидантной системы) при аллоксановом диабете у крыс.
Научная новизна работы. Впервые были изучены в комплексе морфо функциональные изменения сердца, состояние холинергических и адренерги ческих нервных элементов сердца при экспериментальном аллоксановом диа бете на фоне применения 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукцината, 3 оксипиридина ацетилцистеината, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида. Выявлено, что 2,4,6-триметил 3-гидроксипиридина сукцинат в дозе 12,5 мг/кг и 3-оксипиридина ацетилци стеинат в дозе 25 мг/кг уменьшают степень морфо-функциональных измене ний в миокарде, корригируют состояние холинергических и адренергических нервных элементов сердца экспериментальных животных при аллоксановом диабете.
Изучено влияние соединений на биоэлектрическую активность миокар да при аллоксановом диабете. Показано, что 2,4,6-триметил-З гидроксипиридина сукцинат в дозе 12,5 мг/кг и 3-оксипиридина ацетилци- стеинат в дозе 25 мг/кг корригируют электрическую нестабильность миокарда в условиях моделируемой патологии.
Впервые показано, что 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукцинат корригирует гипергликемию, дислипидемию, процессы перекисного окисле ния липидов, гипопротеинемию в условиях моделированного аллоксанового диабета.
Практическая ценность работы состоит в том, что результаты проведен ного исследования расширяют представления о фармакологии 2,4,6-триметил 3-гидроксипиридин сукцината и 3-оксипиридина ацетилцистеина. Получен ные экспериментальные данные свидетельствуют о способности исследуемых соединений с антиоксидантной активностью оказывать кардиопротекторное действие в условиях моделируемой патологии. ,
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры фармакологии с курсом клинической фармаколо гии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»
и служат обоснованием для продолжения исследования кардиотропных эф фектов соединений с антиоксидантным типом действия при сахарном диабете.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукцинат в дозе 12,5 мг/кг, 3 оксипиридина ацетилцистеинат в дозе 25 мг/кг, 3 -окси-6-метил-2 этилпиридина сукцинат в дозе 25 мг/кг и 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гид рохлорид в дозе 12,5 мг/кг препятствуют развитию выраженных изменений в холинергических и адренергических нервных элементах сердца при аллокса новом диабете.
2. 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукцинат и 3-оксипиридина аце тилцистеинат в исследуемых дозах предупреждают активацию процессов пе рекисного окисления липидов и депрессию антиоксидантной системы в сыво ротке крови экспериментальных животных при аллоксановом диабете.
3. 2,4,6-триметил-З-гидроксипиридина сукцинат в дозе 12,5 мг/кг и 3 оксипиридина ацетилцистеинат в дозе 25 мг/кг корригируют нарушения угле- водного и липидного обмена, развитие гипопротеинемии при эксперимен тальном сахарном диабете.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложе ны и обсуждены на российской научно-практической конференции с между народным участием «Сахарный диабет и его осложнения (морфология, пато генез, клиника) (Саранск, 2005), всероссийской научно-практической конфе ренции, посвященной памяти профессора Я.В. Костина «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005), V международной конференции по функциональ ной нейроморфологии «Колосовские чтения» (Санкт-Петербург, 2006), меж региональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2007), VIII, IX, X, XI, XIII научной конферен ции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2003, 2004, 2005, 2006, 2008), XXXIV, XXXV, XXXVI Огаревских чтениях (научной конференции Мордов ского государственного университета им. Н.П. Огарева) (Саранск, 2005, 2006, 2007).
По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 158 стр. компью терного набора, документирована 15 таблицами, иллюстрирована 27 рисунка ми. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания мате риалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов
(3-6 главы), обсуждения полученных результатов, выводов и библиографиче ского указателя, включающего 250 источников, в том числе 173 отечествен ных и 77 иностранных.
Работа выполнялась в соответствии с научной тематикой кафедры фар макологии Мордовского государственного университета «Оптимизация фар макологической терапии соматической и психической патологии». Номер го сударственной регистрации 01200704781.
![Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4401/198124.png "Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Смолина Елена Ростиславовна")
