Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14-35
Современные подходы к антиоксидантной терапии нейропатических осложнений сахарного диабета 22
Глава 2. Материалы и методы исследования 36-47
2.1. Организация исследования 38
2.1.1. Критерии отбора больных 38
2.1.2. Распределение больных по изучаемым группам 38
2.2. Методы исследования 44
2.2.1. Методы квантифицированной оценки нейропатической симптоматики и аффективных расстройств 44
2.2.2. Клинико-биохимические методы исследования 45
2.2.3. Методы статистической обработки полученных данных 46
Глава 3. Результаты собственных исследований 48-65
3.1. Влияние онпипоевой кислоты и мексидола на выраженность симптоматики дистальной симметричной нейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы 48
3.2. Влияние се-липоевой кислоты и мексидола на выраженность аффективных расстройств у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы 54
3.3. Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на выраженность метаболических расстройств у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы 58
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 66-77
Выводы 78
Практические рекомендации 79
Список литературы 80
- Распределение больных по изучаемым группам
- Клинико-биохимические методы исследования
- Влияние се-липоевой кислоты и мексидола на выраженность аффективных расстройств у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы
- Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на выраженность метаболических расстройств у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы
Введение к работе
Проблема сахарного диабета (СД) относится к числу наиболее важных медико-социальных проблем современности и носит глобальный характер. В первую очередь, это связано с широкой распространенностью данного заболевания и неуклонной тенденцией к дальнейшему увеличению числа больных СД. По данным ВОЗ в 2003 году в мире насчитывалось около 180 млн. больных СД. По данным IDF (International Diabetic Federation) к 2025 году прогнозируется их увеличение до 334 млн. человек (2003). При этом, подавляющее большинство (80-90 %) больных СД страдает СД 2 типа, а на долю СД 1 типа приходится 10-15 % (Дедов И.И. и др., 2003; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2006). В России в 2000 году насчитывалось около 4,6 млн. больных СД (Wild S. et al., 2004), при этом, за последние годы наблюдается увеличение числа больных до 8 млн. человек (Стаценко М.Е. и др., 2008). Пристальное внимание специалистов здравоохранения к проблеме, прежде всего к СД 2 типа, связано с закономерным развитием поздних осложнений СД, проблема профилактики которых далека от удовлетворительного решения. Известно, что важнейшим подходом к предотвращению поздних осложнений СД является эффективная нормализация углеводного обмена (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И. и др., 2002; Dyck P.J. et al., 1999; Ametov, A.S. et a., 2003; Boulton A.J.M. et al., 2004; Vinik A.I., Mehrabyan A., 2004; Huxley R. et al., 2006; Watkins P.J., 2006; Fowler M.J., 2008). Вместе с тем, невзирая на непрерывный прогресс в разработке и внедрении новых сахароснижающих средств, частота поздних осложнений СД остается высокой и имеет устойчивую тенденцию к дальнейшему росту (Wild S. et al., 2004; Singh N. et al., 2005; Steiner G., 2006; Fowler M.J., 2008).
Длительно текущий СД вызывает распространенные поражения практически всех органов и систем человека. Однако, наиболее часто
встречающимися осложнениями СД бесспорно является диабетические поражения сердечно-сосудистой и нервной системы (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Котов СВ. и др., 2000; Смулевич А.Б., 2003; Коркина М.В., Елфимова Е.В., 2004; Левин О.С., 2006; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007; Vinik A.I., 1999; Vincent A.M., et al., 2004; Rubin R.R., et al., 2005; Head K.A., 2006; Fowler M.J., 2008). Важно подчеркнуть, что диабетическая микроангиопатия вносит существенный вклад в поражение нервной ткани при СД, поэтому диабетическая нейропатия (ДН) является наиболее распространенным осложнением СД (Dyck P.J. et al., 1993; Young M.J. et al., 1993; Boulton A.J.M. et al., 2004; Vinik A.I., Mehrabyan A., 2004; Head K.A., 2006; Fowler M.J., 2008). Патогенетически ДН представляет поражение аксонов, вероятность которого нарастает по мере увеличения длины аксональных окончаний (Lin М.Т., Beal M.F., 2006; Balon R.H., 2008). Это обстоятельство определяет наибольшую уязвимость периферической нервной системы при СД. Наиболее частым проявлением ДН является дистальная симметричная полинейропатия (ДСПН), поражающая нижние конечности (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Котов СВ. и др., 2000; Boulton AJ.M. et al., 2004; Vinik A.I., Mehrabyan A., 2004; Fowler M.J., 2008). Это определяет важный вклад ДСПН в развитие синдрома диабетической стопы (СДС), который фокусирует нейропатические и сосудистые осложнения СД (Дедов И.И. и др., 2005; Pecoraro R.E.et al., 1990; Young MJ. et al., 1994; Abbott C.A. et al., 1998; Reiber C.E. et al., 1999; Singh N. et al, 2005). Роль ДСПН в развитии СДС иллюстрируется тем обстоятельством, что нейропатическая и нейпроишемическая формы СДС превалируют по частоте над ишемической формой СДС (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000; Дедов И.И. и др., 2005). Прогрессирование ДСПН имеет прямое отношение к прогрессированию СДС. Это определяет существенное снижение качества жизни больных (Meijer J.W. et al., 2001; Vileikyte L., 2001), требует повторных хирургических вмешательств на стопах, что нередко завершается высокой ампутацией нижних
7 конечностей и приводит к тяжелой инвалидности больных СД (Дедов И.И. и др., 2005; Adler A. et al., 1999; Singh N. et al., 2005; Izumi Y. et al., 2006).
Эффективная фармакотерапия ДСПН на ранних стадиях СДС препятствует прогрессированию этого синдрома и снижает потребность в хирургических вмешательствах на стопах (Дедов И.И. и др., 2003; 2005; Vinik A.I., Mehrabyan А., 2004; Singh N., 2005). В связи с этим, проблема фармакотерапии ДСПН привлекает пристальное внимание эндокринологов, подиаторов и клинических фармакологов. Одним из доказательных подходов к решению этой задачи является применение окпипоевой кислоты (а-ЛК), препараты которой включены в Российский Федеральный стандарт лечения ДН. Это лекарственное средство было впервые зарегистрировано в конце 50-х годов 20 века в Германии и первоначально предназначалось для применения в токсилогической практике. Однако, вскоре его начали применять для лечения ДН. В настоящее время эффективность а-ЛК в лечении ДН доказана в четырех крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY Trial, NATHAN II ). Особого внимания заслуживает отечественное одноцентровое исследование SYDNEY Trial, таюке подтвердившее высокую эффективность се-ЛК в борьбе с «позитивными» симптомами ДСПН (Ametov A.S. et al., 2003).
В целом, исследования антинейропатического действия а-ЛК при СД
продемонстрировали высокую эффективность его курсового применения в
разовой дозе 600 мг внутривенно, на протяжении 3 недель, по 5 дней в неделю.
Заслуживает внимания также крупное исследование DEKAN, которое
продемонстрировало коррекцию парасимпатической дисфункции с
нормализацией вариабельности сердечного ритма у больных СД, получавших а-ЛК в таблетированной форме на протяжении 4 месяцев в разовой дозе 800 мг в сутки.
Нельзя не отметить, что прием ОІ-ЛК сопровождается развитием неблагоприятных побочных реакций, связанных с её раздражающими
8 эффектами. К наиболее частым нежелательным побочным реакциям а-ЛК относят её гастротоксичность при приеме внутрь, раздражение кожи и зуд, а также головную боль при парентеральном введении (Ziegler D. et al., 1995; Ruhnau K.J. et al., 1999; Reljanovic M. et al., 1999).
Антинейропатический эффект а-ЛК не зависит от её влияния на углеводный обмен, и в значительной степени связан с её антиоксидантной активностью. Ограничение свободнорадикального (перекисного) окисления липидов под действием (х-ЛК приводит к уменьшению уровня нейротоксичных липопероксидов, считающихся важным индуктором развития ДН (Котов СВ. и др., 2000; Russell J.W. et al., 2002; Vincent A.V. et al., 2004). Аналогичным действием обладает оригинальное отечественное лекарственное средство — мексидол, являющееся одновременно производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Применение этого лекарственного средства у больных СД с СДС способствует выраженному снижению «позитивной» симптоматики ДСПН (Волчегорский И.А. и др., 2004; 2005; 2005а; Чащина Е.Н. 2005). Следует подчеркнуть, что лекарственные средства, представляющие собой отдельные производные 3-оксипирина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) также обладают антинейропатическим действием, оказывают выраженное влияние на метаболизм больных СД, уменьшают тревогу, депрессию и повышают качество жизни пациентов (Волчегорский И.А. и др., 2004; 2005; 2005а; Чащина Е.Н. 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007). При этом, эмоксипин проявляет тенденцию к гипергликемизирующему действию (Волчегорский И.А. и др., 2004; 2005; 2005а; Чащина Е.Н. 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007), реамберин повышает уровень триглицеридов и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХЛ-ЛПОНП) в крови больных, но способствует снижению содержания глюкозы крови (Волчегорский И.А. и др., 2004; 2005; 2005а; Чащина Е.Н. 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007). Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты,
9 не уступает эмоксипину и реамберину по антинейропатической эффективности, но и существенно превосходит их по «метаболической безопасности». Курсовое 14-дневное применение мексидола в разовой дозе 300 мг эффективно корригирует как центральную, так и периферическую ДН (Волчегорский И.А. и др., 2004; 2005; 2005а; Чащина Е.Н. 2005; Волчегорский И.А., Местер КВ., 2007) и, при этом, не оказывает неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен у больных СД. Важно добавить, что мексидол не обладает нежелательными побочными действиями свойственными а-ЛК.
До настоящего времени не проводилось проспективного сравнительного клинико-фармакологического изучения влияния (х-ЛК и мексидола на клинические проявления ДСПН при СДС. Такой анализ представляется весьма актуальным в связи с необходимостью дальнейшей оптимизации подходов к эффективному и безопасному лечению ДН при СД.
Цель исследования
Провести сравнительный клинико-фармакологический анализ влияния а-липоевой (тиоктовой) кислоты и мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) на выраженность симптомов дистальнои симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы в сопоставлении с динамикой аффективного статуса, липопероксидации в крови и уровнем компенсации основного заболевания.
Задачи исследования
1. Изучить влияние окпипоевой кислоты и мексидола на выраженность показателей «позитивной» и «негативной» симптоматики дистальнои симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.
2.Изучить влияние ог-липоевой кислоты и мексидола на выраженность показателей тревоги и депрессии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.
3.Изучить влияние се-липоевой кислоты и мексидола на состояние системы ПОЛ-АОЗ в сыворотке крови больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.
4.Изучить влияние а-липоевой кислоты и мексидола на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.
5.Изучить влияние а-липоевой кислоты и мексидола на показатели липидемии у больных сахарным диабетом с начальными проявленими синдрома диабетической стопы.
Научная новизна
Впервые проведено целенаправленное клинико-фармакологическое сравнительное изучение влияния препарата а-липоевой кислоты и отечественного производного 3-оксипиридина и янтарной кислоты — 2-этил-б-метил-З-оксипиридина сукцината (мексидола) на выраженность симптомов дистальной симметричной полинейропатии и сопутствующие нарушения аффективного статуса у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.
Впервые показано, что 2-этил-б-метил-З-оксипиридина сукцинат
(мексидол) превосходит се-липоевую кислоту по выраженности
корригирующего действия в отношении «позитивной» симптоматики дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.
Впервые показано, что 2-этил-б-метил-З-оксипиридина сукцинат (мексидол) превосходит а-липоевую кислоту по способности корригировать депрессивную симптоматику у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы.
Впервые продемонстрированы различия во влиянии оклипоевой кислоты и 2-этил-б-метил-З-оксипиридина сукцината (мексидола) на нарушения углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом с начальными
проявлениями синдрома диабетической стопы. Установлено, что включение а-липоевой кислоты в схему комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы способствует нормализации липидного обмена, в то время как использование мексидола способствует коррекции СД - ассоциированной гиперхолестеринемии.
Практическая значимость
Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности включения отечественного лекарственного средства (мексидола) в схему комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями нейропатической и нейроишемической форм синдрома диабетической стопы. Подобное расширение существующих стандартов позволяет рассчитывать на эффективное и метаболически безопасное снижение выраженности «позитивной» нейропатической симптоматики с сопутствующим улучшением аффективного статуса пациентов.
Положения выносимые на защиту
1.Включение препаратов а-липоевой кислоты и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола) в схему комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы приводит к значимому снижению выраженности «позитивной» симптоматики дистальной симметричной полинейропати.
2.Включение мексидола в состав комплексной терапии больных сахарным диабетом с начальными проявлениями нейропатической и нейроишемической форм синдрома диабетической стопы оказывает более выраженный антинейропатический эффект в сравнении с а-липоевой кислотой.
З.Антинейропатическое действие се-липоевой кислоты и мексидола у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы не зависит от динамики показателей системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» .
4.Включение см-липоевой кислоты и мексидола в схему комплексной терапии сахарного диабета оказывает корригирующее действие на СД -ассоциированные расстройства метаболизма. При этом, а-липоевая кислота способствует коррекции нарушений углеводного обмена, а мексидол уменьшает выраженность гиперхолестеринемии у больных сахарным диабетом.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах 2-го Российско-Чешского медицинского Форума (Прага, 2008), в материалах VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской Академии (Челябинск, 2008), 3-ем международном Российско-китайском симпозиуме по фармакологии (Харбин, 2008), в материалах III съезда кардиологов Уральского Федерального округа (Тюмень, 2008), в материалах Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2008).
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии и кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», врачей эндокринологов и клинических фармакологов ГМ ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница», клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также, в клинической практике ГМ ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница» и клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства
13 по здравоохранению и социальному развитию», МУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени городская клиническая больница № 1» г. Челябинска.
Распределение больных по изучаемым группам
Для соблюдения принципа формирования групп на основе случайного отбора осуществлялась динамическая (альтернативная) рандомизация больных, включенных в исследование (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985). Применение данной схемы рандомизации обеспечивает случайный характер попадания пациентов в формируемые группы, а также равенство выборок в группах на протяжении всего исследования. С помощью использованной схемы рандомизации, больные, включенные в исследование, были распределены на три равновеликие группы сопоставимые по возрасту, клинико-анамнестическим и тендерным характеристикам (табл. 3). Как видно, большинство больных, включенных в исследование, страдало диабетической ретинопатией, артериальной гипертонией, энцефалопатией смешанного (дисциркуляторно-метаболического) типа и ожирением. Почти у половины пациентов (42 человека) была диагностирована ишемическая болезнь сердца. В 27 случаях была выявлена хроническая сердечная недостаточность И-Ш функционального класса по NYHA. Несколько реже отмечалась катаракта, диабетическая нефропатия с ХПН 0-П стадии, хронический пиелонефрит и жировой гепатоз. В отдельных случаях наблюдались: хронический холецистит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, бронхиальная астма, острый бронхит, облитерирующий атеросклероз сосудов нижней конечностей, варикозное расширение вен нижних конечностей, гипотериоз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, микроаденома гипофиза, паркинсонизм и поясничный остеохондроз. Наряду с препаратами инсулина и пероральными сахароснижающими средствами (СД 2 типа) всем больным проводили базисную терапию поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний (табл. 4). С этой целью применяли статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, нитровазодилятаторы, антиагреганты и антикоагулянты, антидепрессанты и транквилизаторы, антиконвульсанты, ноотропы, нестероидные противовоспалительные средства и препараты, регулирующие метаболические процессы. Часть больных, с офтальмологическими осложнениями СД, получала местное лечение эмоксипимом (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид).
При наличии показаний больным назначали антибактериальные препараты. В единичных случаях применяли гистаминомеметики, антихолинэстеразные средства, гепатопротекторы, панкреатические энзимы, блокаторы Ні-гистаминорецепторов, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы протеолиза, противорвотные средства, дофаминергические препараты и избирательные блокаторы а\- адренорецепторов. Межгрупповое сопоставление частоты назначения средств базисной терапии продемонстрировало отсутствие достоверных различий по большинству позиций (табл. 4). Исключение составили пентоксифиллин, церебролизин,сулодексид. Различия подобного рода допускаются в контролируемых исследованиях эффективности лекарственных средств, при условии исходной сопоставимости групп по клинически значимым параметрам (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985). Сопоставимость сформированных групп по клинико-анамнестическим, тендерным, возрастным, фармакотерапевтическим характеристикам (табл. 3 и 4) отражает эффективность использованной процедуры рандомизации. Больным 1 группы дополнительно проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл «поляризующей смеси» (10 мл 4 % раствора калия хлорида, 10 мл раствора панангина, 4 единицы инсулина в 200 мл 5 % раствора глюкозы). Данное воздействие рассматривалось, как «активная плацебо-терапия» (Волчегорский И.А., 2004, 2005, 2005а). Больные 2 группы ежесуточно получали внутривенные капельные ифузии 600 мг а-ЛК (Берлитион 300 ЕД, Berlin-Chemie AG I Menarini Group, Германия) разведенной в 200 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Больным 3 группы тем же путем ежедневно вводили 300 мг мексидола (ООО "НПК ФАРМАСОФТ") в 200 мл 0,9 % хлорида натрия. Длительность ифузионной терапии во всех группах составила 14 дней. За день до начала лечения и по истечении 2-х недель у больных проводили квалифицированную оценку проявлений дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии, выраженность тревоги и депрессии, метаболических показателей компенсации СД и состояния системы ПОЛ-АОЗ. 2.2.1. Методы квантифицированной оценки нейропатической симптоматики и аффективных расстройств Клинический анализ ДН проводился в соответствии с рекомендациями центра «Диабетическая стопа» международной программы «Диабет» (Москва, 2001). Проявление периферической сенсомоторной полинейропатии оценивали с помощью ординальных шкал нейропатического симптоматического счета (НСС) и нейропатического дисфункционального счета (НДС).
Интегральный балл по шкале НСС представляет собой сумму квантифицированных показателей симптоматической дизестезии (покалывание, жжение, онемение), а так же боли, судорог и гиперестезии в дистальных отделах нижних конечностей. Выраженность каждого из перечисленных симптомов оценивали по 3-бальной системе: 0 - отсутствие симптома, 1 - его наличие, 2 — усиление симптома в ночное время. Суммарный балл по шкале НДС является обобщенным порядковым выражением результатов неврологического обследования и складывается из объективных порядковых показателей гипорефлексии, а также, снижения вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности. Для расчета НДС оценивали коленный и ахиллов рефлекс, гипорефлексию квантифицировали по 3-бальной системе: 0 - норма, 1 - снижение рефлекса, 2 - отсутствие рефлекса. Порог вибрационной чувствительности оценивали с помощью биотезиометра (PVD-L, США) на первом пальце стопы и на медиальной лодыжке. Полученные результаты оценивали по 5-бальной системе: 0 - порог вибрационной чувствительности 8 вольт, 1 - от 9 до 16 вольт, 2 — от 17 до 24 вольт, 3 - от 25 до 32 вольт, 4 - от 33 до 40 вольт, 5 - от 41 вольта и более. Бальные показатели нарушения тактильной, болевой и температурной чувствительности распределяли в зависимости от выявленного уровня гипестезии: 0 — нет нарушений, 1 - основание пальца, 2 — середина стопы, 3 - лодыжка, 4 - середина голени, 5 - колено. Интегральный показатель НДС рассчитывался как сумма оценок гипорефлексии и средних показателей снижения чувствительности по двум ногам.
Изучение аффективных расстройств проводили с помощью опросника депрессии Бека (ОДБ) (Белов А.Н., Щепетова О.Н., 2002). В соответствии с рекомендациями (Rubin R.R. et al., 2005) критерием развития депрессии считали суммарный балл, превышающий по ОДБ 11 баллов. Выраженность тревоги оценивали с помощью шкалы самооценки тревоги Цунга (ШТЦ) (Белов А.Н., Щепетова О.Н., 2002). Степень метаболической компенсации СД оценивали по содержанию гликозилированного гемоглобина (НЬ А1с), уровню циркулирующего фруктозамина, отражающего неферментативное гликозилирование альбумина (Меньшиков В.В. и др., 1987) и показателям суточного профиля гликемии. Для оценки суточного профиля гликемии регистрировали концентрацию глюкозы периферической крови в 8.00 ч., 11.00 ч., 13.00 ч., 15.00 ч., 18.00 ч., 20.00 ч., 22.00 ч. и в 7.00 ч. утра следующего дня.
Клинико-биохимические методы исследования
Клинический анализ ДН проводился в соответствии с рекомендациями центра «Диабетическая стопа» международной программы «Диабет» (Москва, 2001). Проявление периферической сенсомоторной полинейропатии оценивали с помощью ординальных шкал нейропатического симптоматического счета (НСС) и нейропатического дисфункционального счета (НДС). Интегральный балл по шкале НСС представляет собой сумму квантифицированных показателей симптоматической дизестезии (покалывание, жжение, онемение), а так же боли, судорог и гиперестезии в дистальных отделах нижних конечностей. Выраженность каждого из перечисленных симптомов оценивали по 3-бальной системе: 0 - отсутствие симптома, 1 - его наличие, 2 — усиление симптома в ночное время. Суммарный балл по шкале НДС является обобщенным порядковым выражением результатов неврологического обследования и складывается из объективных порядковых показателей гипорефлексии, а также, снижения вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности. Для расчета НДС оценивали коленный и ахиллов рефлекс, гипорефлексию квантифицировали по 3-бальной системе: 0 - норма, 1 - снижение рефлекса, 2 - отсутствие рефлекса. Порог вибрационной чувствительности оценивали с помощью биотезиометра (PVD-L, США) на первом пальце стопы и на медиальной лодыжке.
Полученные результаты оценивали по 5-бальной системе: 0 - порог вибрационной чувствительности 8 вольт, 1 - от 9 до 16 вольт, 2 — от 17 до 24 вольт, 3 - от 25 до 32 вольт, 4 - от 33 до 40 вольт, 5 - от 41 вольта и более. Бальные показатели нарушения тактильной, болевой и температурной чувствительности распределяли в зависимости от выявленного уровня гипестезии: 0 — нет нарушений, 1 - основание пальца, 2 — середина стопы, 3 - лодыжка, 4 - середина голени, 5 - колено. Интегральный показатель НДС рассчитывался как сумма оценок гипорефлексии и средних показателей снижения чувствительности по двум ногам. Изучение аффективных расстройств проводили с помощью опросника депрессии Бека (ОДБ) (Белов А.Н., Щепетова О.Н., 2002). В соответствии с рекомендациями (Rubin R.R. et al., 2005) критерием развития депрессии считали суммарный балл, превышающий по ОДБ 11 баллов. Выраженность тревоги оценивали с помощью шкалы самооценки тревоги Цунга (ШТЦ) (Белов А.Н., Щепетова О.Н., 2002). Степень метаболической компенсации СД оценивали по содержанию гликозилированного гемоглобина (НЬ А1с), уровню циркулирующего фруктозамина, отражающего неферментативное гликозилирование альбумина (Меньшиков В.В. и др., 1987) и показателям суточного профиля гликемии. Для оценки суточного профиля гликемии регистрировали концентрацию глюкозы периферической крови в 8.00 ч., 11.00 ч., 13.00 ч., 15.00 ч., 18.00 ч., 20.00 ч., 22.00 ч. и в 7.00 ч. утра следующего дня. О состоянии липидного обмена судили по общему содержанию холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, а также, унифицированным показателям липидного распределения холестерина (ХС - ЛПВП, ХС - ЛПНП, ХС - ЛПОНП) и величине индекса атерогенности [(ОХС - ХС - ЛПВП)/ ХС - ЛПВЩ (Климова А.Н., Никульчева Н.Г., 1995). Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта (Волчегорский И.А. и др., 1989). Результаты выражали в единицах индексов окисления (е. и. о.) -Е232/Е220 (относительное содержание диеновых конъюгатов - ДК) и Е278/Е220 (уровень кето диенов и сопряженных триенов - КД и СТ ). О состоянии АОЗ судили по содержанию а-токоферола (а-ТК) и церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови.
Концентрацию а-ТК определяли с использованием реактива Эммери-Энгель и поправкой на оптическое поглощение каротинов (Спиричев В.В. и др., 1979). Уровень ЦП регистрировали модифицированным методом Ревина (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976). Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS-12.0. Исходную сопоставимость сформированных групп по качественным (номинальным) показателям оценивали с помощью критерия х Пирсона. Статистическую значимость динамики номинальных параметров в связанных выборках определяли по критерию х Мак-Намера. Для изучения межгрупповых различий на заключительном этапе исследования применяли точный критерий Фишера. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М ± т). Для оценки исходной сопоставимости сформированных групп применяли критерий множественных сравнений Краскела-Уоллеса. Анализ динамики изучаемых показателей в каждой группе проводился с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни (Гланц, С, 1998). Для исключения статистических ошибок 1-го рода (Двойрин В .В, Клименков А.А., 1985) результаты терапии считали статистически значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группах антиоксидантнои терапии и с конечными показателями в группе «активной плацебо-терапиии». Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (rs). Проверка статистических гипотез выполнялась при критическом уровне р = 0,05.
Влияние се-липоевой кислоты и мексидола на выраженность аффективных расстройств у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы
Аффективные расстройства, сопутствующие неврологической и соматической патологии, значительно отягощают течение основного заболевания, ухудшают прогноз и снижают качество жизни пациентов (Смулевич А.Б., 2003; Anderson, RJ. et al., 2001). Данная закономерность ярко проявляется при СД, компенсация которого в значительной степени зависит от аффективного статуса больных (Коркина М.В., Елфимова Е.В., 2003). Известно, что ДН способствует развитию гипотимии и тревоги при СД (Волчегорский И.А. и др. 2005; Vileikyte L. et al., 2005). Поскольку аффективные расстройства отрицательно сказываются на комплаетность больных, СД-ассоциированную депрессию рассматривают как важный фактор, препятствующий точному исполнению врачебных рекомендаций больными СД (Дробижев М.Ю. и др., 2002; Двойнишникова О.М. и др., 2003). В связи с изложенным, на следующем этапе нашего исследования было проведено целенаправленное изучение влияния а-ЛК и мексидола на квалифицированные показатели тревоги и депрессии больных СД с начальными проявлениями СДС. Анализ аффективного статуса больных, включенных в исследование, позволил выявить наличие клинически значимой депрессии у большинства пациентов. У 73 (81%) пациентов суммарный балл ОДБ оказался больше порогового значения (11 баллов), превышение которого является диагностическим критерием развития депрессии (Rubin R.R. et al., 2005).
Более чем в половине случаев (50 больных) исходная тяжесть депрессивной симптоматики соответствовала уровню от 17 баллов и выше, что укладывается в диапазон - от умеренно выраженной (среднетяжелой) до тяжелой депрессии (Rubin R.R. et al., 2005). Корреляционный анализ, выполненный на интегральной совокупности больных, перед началом лечения, позволил установить прямую зависимость тяжести депрессии от выраженности единственного проявления ДН - чувства онемения в нижних конечностях (rs = 0,248; р = 0,019). Значительное количество симптомов ДН коррелировало с интенсивностью тревоги. Это проявлялось прямой зависимостью показателей ШТЦ от суммарного балла шкалы НСС (rs = 0,318; р = 0,002), а также от показателей гиперестезии (rs = 0,212; р = 0,047), онемения (rs = 0,255; р = 0,016) и боли (rs = 0,292; р = 0,005). Выявленные корреляции соответствуют представлениям о вкладе периферической ДН в развитие аффективных расстройств при СД (Волчегорский показателей выраженности тревоги и депрессии по сравнению с исходными показателями. Важно отметить достоверное снижение доли больных, у которых исходная выраженность депрессии варьировала - от умеренной (среднетяжелой) до тяжелой (табл. 10). Позитивная динамика аффективных нарушений в группе «активная плацебо — терапия» сопутствует редукции клинических проявлений ДН и, по-видимому, отражает эффективность целенаправленного базисного лечения нейропатических осложнений СД. Отдельного внимания заслуживает изменение аффективной симптоматики под действием а-ЛК и мексидола. Несмотря на сопоставимость с результатами в группе «активная - плацебо терапия» по снижению средних показателей ШТЦ и ОДБ (табл. 8, 9), применение мексидола способствовало достоверному уменьшению тяжести депрессии у больных СД (табл. 10). Это проявилось более чем двукратным уменьшением доли пациентов с относительно высокой выраженностью депрессивной симптоматики по окончании исследования (от среднетяжелой до тяжелой; балл ОДБ 17).
В группе больных, получавших а-ЛК наблюдалась тенденция аналогичной направленности, но не достигшая уровня статистической значимости. В целом, результаты данного раздела исследования свидетельствуют, что из двух изученных лекарственных средств, только мексидол вызвал клинически значимую коррекцию аффективного статуса больных за счет снижения тяжести СД-ассоциированной депрессии.
Влияние а-липоевой кислоты и мексидола на выраженность метаболических расстройств у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома диабетической стопы
Нарушение углеводного обмена играет центральную роль в развитии полиорганной патологии у больных СД. Данная закономерность весьма ярко проявляется в отношении диабетических поражений нервной ткани. Известно, что неферментативное гликозилирование белков и оксидативный стресс, индуцированные гипергликемией в нервной ткани, являются важными патогенетическими механизмами развития центральной и периферической ДН (Котов СВ. и др., 2000; Дедов И.И. и др., 2003; Волчегорский И.А. и др., 2004; Балаболкин М.И. и др., 2005; Vincent A.M. et al., 2004). He меньшего внимания заслуживает роль атерогенной дислипидемии, закономерно развивающейся при длительно текущем СД (Балаболкин М.И., 1994; Дедов И.И. и др., 1998, 2005; Ginsberg H.N., 1991; Stamler J. et al., 1993; Guerin M., et al., 2001; Zambon A., 2006). Дислипидемические расстройства при СД вносят существенный вклад в развитие атеросклеротического поражения церебральных артерий, способствуя развитию диабетической энцефалопатии (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995; Коркина М.В., Елфимова Е.В., 2004; Manschot S.M. et al., 2007). Показано, что атерогенная дислипидемия в значительной степени определяет выраженность аффективных расстройств и когнитивного дефицита у больных СД (Волчегорский И.А. и др. 2006; Местер Н.В., 2007). Известно так же, что повышение уровня ХС-ЛПНП в значительной степени определяет выраженность симптоматики дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии у больных СД (Волчегорский И.А. и др., 2005).
Неблагоприятные влияния нарушений углеводного и липидного обмена при СД на нервную ткань реализуются через общее патогенетическое звено. Этим звеном является индукция ОС, который развивается вследствие гипергликемии (Vincent A.M. et al., 2004) и влечет за собой формирование вторичных дислипидемических расстройств (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995). ОС - ограничивающее действие считается важным механизмом реализации терапевтического эффекта, как а-ЛК (Stevens MJ. et al., 2000), так и мексидола (Клебанова Е.М. и др., 2006; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007). В связи с этим, на следующем этапе исследования нами было проведено изучения влияния а-ЛК и мексидола на выраженность расстройств углеводного и липидного обмена в сопоставлении с изменениями состояния системы ПОЛ-АОЗ. Результаты лабораторного обследования больных перед началом лечения продемонстрировали неудовлетворительное состояние углеводного обмена (табл. 11). Средняя величина гликемии натощак на 8.00 ч. и уровень HbAcl свидетельствовал об исходной декомпенсации СД у пациентов, включенных в исследование (Дедов И.И. и др., 2002). Концентрации циркулирующих ТГ, ОХС и ХС-ЛПНП (табл. 13) соответствовали норме. Вместе с тем, содержание ХС-ЛПНП (табл. 13) превышало целевой уровень и свидетельствовало о риске сердечно-сосудистых осложнений СД (Дедов И.И. и др., 2002). Анализ состояния АОЗ (табл. 15) продемонстрировал, что уровень а-ТК и концентрация ЦП в сыворотке крови перед началом лечения не выходили за границы нормального диапазона (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976; Надиров Н.К., 1991). Исходное содержание циркулирующих продуктов ПОЛ не превышало средние значения нормы. Важно подчеркнуть, что показатели углеводного обмена, липидемии и параметры системы ПОЛ-АОЗ были практически одинаковыми во всех сформированных группах, которые статистически не различались по этим показателям (табл. 11, 13, 15). 1)
Данная закономерность проявляется достоверной зависимостью суммарного показателя шкалы НДС от показателей гликемии на 8.00 ч. и 15.00 ч. (rs = 0,258; р = 0,015; rs = 0,283; р = 0,008; соответственно). Значения гликемии на 11.00 ч. и 20.00 ч. прямо коррелировали с суммарным показателем шкалы НСС (rs = 0,226; р = 0,032; и rs = 0,253; р = 0,018; соответственно). Вместе с тем, уровень фруктозамина отрицательно коррелировал с общим баллом НДС (rs = - 0,271; р = 0,01), что позволяет рассматривать неферментное гликозилирование белков плазмы крови как вероятный защитный механизм, ограничивающий чрезмерное поступление глюкозы в периферические нервы у больных СД. Показатели гликемии на 18.00 ч. и 20.00 ч. нарастали по мере увеличения оценки по ОДБ (rs = 0,221; р = 0,043; и rs = 0,263; р = 0,015; соответственно), что согласуется с данным о
![Влияние [А]-3 полиненасыщенных жирных кислот на некоторые предикторы внезапной кардиальной смерти у больных инфарктом миокарда](/i/i/4602/408085.png "Влияние [А]-3 полиненасыщенных жирных кислот на некоторые предикторы внезапной кардиальной смерти у больных инфарктом миокарда Иванова Мария Игоревна")