Введение к работе
4 Актуальность исследований.
Несмотря на большое число средств, предложенных для ускорения заживления ран, интерес к этой проблеме не снижается, т.к. существующие препараты не всегда или недостаточно эффективны, а часть из них способна вызывать побочные эффекты. Часто требуется применение одновременно нескольких средств, воздействующих на разные патогенетические механизмы раневого процесса. В связи с выявлением новых патогенетических механизмов последнего появились такие препараты, как анаболики, некоторые цитокины, усиливающие образование оксида азота, антиоксиданты и пр. Механизм стимуляции заживления ран не однотипен, но важным условием регенерации является стимуляция синтеза РНК, ДНК и белка. Поэтому в последние годы большое внимание как стимуляторам репаративных процессов стали уделять анаболикам, в том числе гормону роста и производным андрогенов ( Koller J., et al, 1998, Lai S.O. et al, 2000, Chail. etal.,2002).
Отмечают благоприятный эффект L-аргинина ( Tsai H.I. et al, 2002), который регулирует не только микроциркуляцию, но и пролиферацию через увеличение образованного из него оксида азота.
В связи с тем, что в регуляции регенераторных процессов установлена роль иммунной системы, некоторые авторы пытаются ускорить регенерацию с помощью цитокинов и стимуляторов иммунитета, особенно макрофагов. Определенное место среди стимуляторов регенерации занимают антиоксиданты.
Наибольший интерес представляют те препараты, ранозаживляющее действие которых обязано нескольким механизмам действия.
Таким поливалентным действием обладают пиримидины (пентоксил, метилурацил). Метилурацил давно успешно применяется как стимулятор регенерации в виде мазей. Препарат обладает несколькими свойствами, которые объясняют его ранозаживляющее действие, - анаболическим, противовоспалительным и иммуностимулирующим.
Другое производное урацила - оксиметилурацил, в 2002 году разрешенный для применения в медицине в качестве стимулятора иммунитета, - активнее метилурацила как иммуностимулятор, анаболик и антифлогистик, обладающий, кроме того, выраженным антиоксидантным действием. Препарат малотоксичен, не обладает аллергизирующим, тератогенным, мутагенным и канцерогенным действием. Указанные свойства косвенно свидетельствуют о наличии у оксиметилурацила ранозаживляющего эффекта.
В доступной литературе имеются лишь единичные сведения, касающиеся данного свойства препарата (Исмагилова Л.Ф. и др., 1998), указывающие на то, что мазь оксиметилурацила в пять раз меньшей концентрации оказывает одинаковое действие с метилурацилом. Улучшение регенерации оценивалось не по скорости заживления в процентах от исходного, а по абсолютному размеру раны.
Оставались неизученными вопросы сравнительного действия препаратов в одинаковых концентрациях, не выяснены оптимальные концентрации мази и характер мазевых основ, возможность воздействия оксиметилурацила на раневой процесс при. энтеральном введении, его фармакокинетика. Большой научный и практический интерес представляет изучение закономерностей заживления ран различного генеза, морфологические особенности репарации, прочность и эластичность образовавшегося рубца. Все вышесказанное во многом предопределило цели и задачи настоящего исследования.
Цель исследования:
Усиление оксиметилурацилом репаративной регенерации кожных ран разного генеза и выявление некоторых новых механизмов ранозаживляющего действия препарата.
Задачи исследования:
1.Изучить ранозаживляющее действие оксиметилурацила на резаных (лоскутных, линейных) и ожоговых (термических и химических) ранах по сравнению с метилурацилом.
Выяснить оптимальную концентрацию мази, выбрать мазевую основу и определить схему применения оксиметилурацила.
Изучить фармакокинетику оксиметилурацила при энтеральном введении.
Определить некоторые механизмы ранозаживляющего действия оксиметилурацила: а) наличие у препарата антиоксидантной активности (изменение содержания МДА); б) влияние на содержание оксида азота при местном и энтеральном введении.
5.Изучить морфологические особенности, регенерации: под влиянием оксиметилурацила.
б.Определить, влияние оксиметилурацила на биомеханические особенности рубца после заживления раны.
Научная новизна исследований::
Впервые проведено комплексное исследование влияния оксиметилурацила на заживление кожных ран различного генеза в сравнении с метилурацилом.
Установлено ускорение заживления кожных ран различного генеза под влиянием мазей с оксиметилурацилом и более выраженный, эффект последнего по сравнению с метилурацилом.
Впервые определены оптимальная концентрация мази и мазевая основа. Изучена фармакокинетика препарата и его присутствие в струпе -раны при: энтеральном < введении. Впервые установлено влияние оксиметилурацила на заживление ран при энтеральном введении. Впервые при применении оксиметилурацила и пиримидинов вообще дана комплексная биомеханическая характеристика рубцов после заживления
7 ран. Установлены антиоксидантная активность оксиметилурацила на фоне раневого процесса (по степени снижения содержания МДА) и отсутствие влияния препарата на содержание оксида азота.
Гистологическими и гистохимическими исследованиями подтверждено ускорение заживления ран под влиянием оксиметилурацила и нормализация метаболических процессов при лечении мазью с оксиметилурацилом.
Практическое значение работы:
Установлено, что ОМУ более активный стимулятор' репаративной регенерации кожи, чем МУ
Уточнены оптимальные мазевые основы, концентрации мазей и схемы применения ОМУ для повышения эффективности препарата.
Выявлено, что стимуляция репаративной регенерации мазью с ОМУ позволяет рекомендовать ее для использования в практической медицине (хирургии и дерматологии), причем при ожоговых поражениях кожи целесообразно местное применение препарата сочетать с приемом внутрь.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Мазь с оксиметилурацилом ускоряет репаративную регенерацию
кожных ран различного генеза, причем ее эффект превышает действие мази с
метилурацилом.
Оптимальной концентрацией ОМУ в мазях является 5%, лучшая мазевая основа - гель.
При введении ОМУ внутрь препарат обнаруживается в крови, многих органах и струпе ожоговых ран.
Энтеральное введение ОМУ усиливает эффект мази, особенно при ожоговых ранах.
Антиоксидантный эффект ОМУ проявляется и на фоне раневого процесса.
8 Апробация работы и публикации.
Основные положения диссертации доложены на VI конгрессе международной ассоциации морфологов в г. Уфе, 2002 г.; Республиканской конференции молодых ученых Республики о Башкортостан "Медицинская наука - 2002", посвященной году здоровья, 70-летию БГМУ и Дню медицинского работника; межвузовской студенческой конференции по проблемам здоровья молодежи, посвященной Году здоровья и 70-летию БГМУ; на W-ом Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе "Химия и медицина", Уфа, 2003 г.; 69-ой Республиканской итоговой научно-практической конференции- студентов и молодых ученых РБ с международным участием "Вопросы теоретической и практической медицины", 2004 г.; расширенном межкафедральном заседании кафедр фармакологии № 1 и № 2 (Уфа, 2004).
По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 1 монография в соавторстве, имеется патент и 3 положительных решения на выдачу патента. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована.24 таблицами, 31 рисунком. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов. Список литературы включает 124 отечественных и 56 иностранных источников.
