Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиологии инфекций нижнихдыхательных путей 8
Значение «новых» фторхинолонов в лечении инфекций нижних дыхательных путей 15
Фармакокинетика и фармакодинамика новых фторхинолонов 17
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1 .Характеристика больных 25
2.2.Методы исследования 29
2.2.1. Дизайн и протокол исследования 30
2.2.2.Методы оценки эффективности и безопасности лечения 30
2.2.3.Методы бактериологической диагностики 32
2.2.4.Фармакокинетическое исследование 35
2.2.5.Фармакоэкономический анализ 54
2.2.6.Методы обработки результатов 55
Глава 3.Результаты исследования 57
3.1.Сравнительная клиническая эффективность спарфлоксацина моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничнойпневмонии. 57
3.2. Сравнительная бактериологическая эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии . 61
3.3.Безопасность и переносимость 65
3 4. Фармакокинетическое исследование . 66
3.5.Фармакоэкономический анализ 52
Глава 4. Обсуждение 74
Выводы 82
Практические рекомендации 83
Библиография 84
Приложение 99
- Фармакокинетика и фармакодинамика новых фторхинолонов
- Дизайн и протокол исследования
- Сравнительная бактериологическая эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии
- Фармакокинетическое исследование
Введение к работе
Актуальность темы
Внеболышчпая пневмония (ВП) относится к наиболее частым инфекционным заболеваниям человека. По данным Л.Г.Чучалина распространенность пневмонии в России среди взрослых составляет 5-8 человек на 1000 населения. Летальность при внебольиичнон пневмонии в среднем не превышает 1-5%, однако у некоторых категорий больных она может достигать 25%. Для лечения этих инфекций в амбулаторной практике национальными и международными руководствами в качестве стартовой терапии рекомендуются амоксициллип, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорииы II поколения, макролиды и доксициклин, а у госпитализированных больных - также парентеральные цефалоспорииы IГ—III поколения.
В последние годы отмечается увеличением устойчивости внебольничных возбудителей респираторных инфекций ко многим антибактериальным препаратам, прежде всего основного возбудителя- Streptococcus pneumoniae - к /?-лактамам и макролидным антибиотикам. В России уровень устойчивости Streptococcus pneumoniae к пенициллину и макролидам пока не высокий (в пределах 10%), по тенденция его нарастания в последние годы отчетливая и в перспективе можно ожидать снижения клинической активности этих антибиотиков. Кроме, того, тревожным фактом является появление устойчивости Streptococcus pneumoniae к цефалоспоринам III поколения, которые ранее считались наиболее надежными средствами лечения тяжелой внебольничной пневмонии.
В этой связи закономерен поиск новых групп антибактериальных препаратов для лечения внебольничных респираторных инфекций. К таким препаратам, несколько лет назад внедренным в клинику, относятся новые фторхинолоны, которые называются также респираторными - спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин.
В отличие от ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина, пефлоксацина) новые препараты характеризуются более высокой антипневмококковой активностью и минимальным уровнем устойчивости к ним. В
России в 2002-2003 гг. отмечена 100% чувствительность Streptococcus pneumoniae к этим препаратам.
Руководство Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) 2000 г. рекомендует новые пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин) в качестве препаратов выбора для лечения ВП в амбулаторных условиях у взрослых пациентов, не имеющих тяжелой сопутствующей патологии. В то же время в современных рекомендациях Российских, Европейских и других международных обществ в качестве основных режимов терапии указываются макролиды, доксициклин или р-лактамы, респираторные фторхинолоны (ФХ) рекомендуются как альтернатива этим препаратам.
За несколько лет применения в медицине эти препараты зарекомендовали себя как
высокоэффективные и безопасные средства, как при пероральном, так и при
парентеральном применении. В то же время некоторые препараты этого класса были
исключены из практики после нескольких лет применения из-за выявления у них
серьезных побочных эффектов (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин).
Таким образом, крайне важно проводить исследования безопасности новых
антибиотиков, и после регистрации, в процессе их широкого применения. Кроме того,
в современной литературе отсутствуют данные о сравнительной эффективности,
безопасности, фармакоэкономической приемлемости терапии ВП респираторными
ФХ.
Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка клинико-
бактериологической эффективности, переносимости и безопасности спарфлоксацина,
моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении нетяжелой внебольничной
пневмонии, изучение особенностей фармакокинетики и затратной эффективности этих
препаратов.
Задачи исследования
1. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность спарфлоксацина,
моксифлоксацина и гатифлоксацина.
Оценить безопасность и переносимость спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.
Провести терапевтический лекарственный мониторинг исследуемых препаратов и изучить фармакокинетические предикторы эффективности антибактериальной терапии.
Оценить фармакоэкопомическую приемлемость сравниваемых респираторных ФХ
Научно-практическая значимость работы
Впервые проведена оценка сравнительной клинико-бактериологической эффективности, безопасности и переносимости 3-х респираторных ФХ: спарфлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина при лечении ВП.
Данные, полученные в ходе проведения терапевтического лекарственного мониторинга, оценка индивидуальной вариабельности и расчет фармакокинетических параметров впервые позволили сделать заключение о предпочтительности выбора моксифлоксацина в лечении ВП нетяжелого течения. Оценена фармакоэкономическая приемлемость лечения пневмонии спарфлоксацином, моксифлоксацином, гатифлоксацииом.
Сравнительная клинико-бактериологическая, фармакокинетическая и фармакоэкономическая оценка позволяет проводить рациональный и обоснованный выбор препаратов из группы респираторных ФХ для лечения ВП и оптимизировать использование финансовых ресурсов в реальной клинической практике. Внедрение результатов в практику
Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных с ВП легкого и среднетяжелого течения в ГК.Б №6 г. Москвы, используются для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Положения, выносимые на защиту
1. Моксифлоксацин, гатифлоксацин и спарфлоксацин обладают высокой клинико-бактериологической эффективностью
Моксифлоксацин, гатифлоксацин и спарфлоксацин обладают благоприятным профилем безопасности при лечении нетяжелой ВП;
Использование пероральных респираторных ФХ при лечении внебольпичной пневмонии фармакоэкономически приемлемо.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Конкретное личное участие автора в получении результатов.
Автор лично занимался сбором материала: отбирал больных, производил физикалыюе обследование, пульсоксиметрию, забор и доставку мокроты для бактериологического исследования, интерпретировал данные общеклииических анализов, ЭКГ, производил оценку эффективности и безопасности терапии, проделав это у 46 больных. Кроме того, автором произведен сбор данных для подсчета стоимости лечения и изучения сравнительной экономической эффективности антибактериальных препаратов. Полученные данные были проанализированы с помощью соответствующих фармакоэкономических методов. Собранные данные внесены в электронную базу данных, включавшую 46 наблюдений, и статистически проанализированы с использованием компьютерных программ по медицинской статистике (STATISTICA 6.0).
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников ГКБ №6 г. Москвы
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 104 страницах
Фармакокинетика и фармакодинамика новых фторхинолонов
Наиболее существенным и одновременно весьма сложным в проблеме поиска новых антимикробных средств является необходимость в препаратах с новым механизмом антимикробного действия или с принципиально новым уровнем активности, существенно превышающим в инфицированном организме активность известных средств. Очевидно, также, что высокая эффективность в клинике непосредственно связана с оптимальными фармакокинетическими свойствами лекарственного препарата и должна сочетаться с его низкой токсичностью.
Фторхинолоны оказались соединениями в полной мере отвечающими всем требованиям, предъявляемым к новым антимикробным препаратам: высокому уровню антимикробного эффекта, оптимальной фармакокинетике Г и хорошей переносимости при длительном применении. Эти свойства обеспечили высокую эффективность препаратов при тяжелых формах инфекций различной этиологии и практически- при любой локализации инфекционного процесса, втом числе респираторной системы.
Фторхинолоны — большая группа антимикробных препаратов из класса хинолонов - ингибиторов ДНК-гиразы и IV-топоизомеразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра, с одинаковым механизмом действия. Они обладают преимущественным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, микобактерий, микоплазм, хламидий, риккетсий, боррелий. Однако, спектр действия этих препаратов различен. Так, ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксоцин, ломефлоксацин) в отличие от новых фторхинолонов (спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) обладают слабой антипневмококковой активностью. Фторхинолоны имеют выраженный постантибиотический эффект, высокую биодоступность, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости и клетки. Эти препараты обладают относительно низкой токсичностью и хорошо переносятся больными.
Многочисленные предрегистрационные, а также постмаркетинговые исследования показали, что новые фторхинолоны являются высокоэффективными лекарственными средствами при лечении внебольничной пневмонии [12, 44, 54, 87, 103, 123]. Клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии составила 92-97%, левофлоксацина - 80—96%, гатифлоксацина - 85-95% [12, 68]. Также было отмечено, что клиническая и бактериологическая эффективность новых фторхинолонов сопоставима с эффективностью других антимикробных препаратов, обычно применяемых для лечения внебольничной пневмонии (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, цефуроксим аксетил и др.) или их превосходит [12, 44, 63, 66,67,117].
Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются хромосомные мутации, которые приводят к изменению ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Наиболее значимые мутации, приводящие к появлению устойчивых к фторхинолонам штаммов, - мутации в генах gyrA, рагС [20, 84, 89, 107]. Другой механизм развития резистентности - активный выброс препарата из клетки вследствие мутации в гене погА. Высокий уровень резистентности обычно отмечается после 2-3 мутаций [20, 84, 89, 107].
"Новые" фторхинолоны обладают выраженным действием на оба фермента. Они гораздо меньше способствуют селекции резистентных штаммов, так как чем больше активность фторхинолона в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент [20, 84, 89, 107].
Новые фторхинолоны - препараты с преимущественной высокой активностью в отношении грамположительных аэробных бактерий, микоплазм, микобактерий и анаэробов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов явился спарфлоксацин. К этой группе препаратов также относятся: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин [47, 85, 91]. Препараты спарфлоксацин и моксифлоксацин были разрешены к клиническому применению в России под торговыми марками «Спарфло» и «Авелокс». Такие препараты как клинафлоксацин, грепафлоксацин и тровафлоксацин более не применяются в связи с отменой их регистрации из-за выявления серьезных нежелательных явлений: гепатотоксичность у тровафлоксацина и фатальные аритмии у грепафлоксацина [17].
Дизайн и протокол исследования
Проведенное исследование было проспективным, рандомизированным, сравнительным, открытым, проводилось в параллельных группах больных с внебольничной пневмонией нетяжелого течения.
В ходе исследования проводились следующие клинические, лабораторные и инструментальные исследования до лечения: - сбор анамнеза заболевания и физикальное обследование; - рутинное лабораторное исследование — клинический анализ крови и общий анализ мочи, биохимический анализ крови (определение уровня мочевины, креатинина и трансаминаз); - ЭКГ-исследование с определением интервала QT; - макро- и микроскопическое исследование мокроты, окрашенной по Граму с последующим посевом и определением чувствительности к исследуемым антибиотикам; - рентгенологическое исследование грудной клетки. Оценка клинической и бактериологической эффективности проводилась на 3- сутки и после окончания лечения. Безопасность терапии оценивалась на протяжении всего курса антибактериальной терапии и после окончания лечения.
Физикальный осмотр X X X X Бактериологический анализ мокроты X X Общий анализ крови X X X X Общий анализ мочи X X X X Биохимический анализ крови X X X Серологическое исследование крови X X X Рентгенография легких X X X Определение концентрации X X X X препаратов в сыворотке крови ЭКГ X X Телефонный звонок X X - при клинически значимых изменениях на предыдущих визитах
В ходе исследования использовались методы бактериологической диагностики и фармакокинетическое исследование. По окончании лечения проводилась оценка эффективности терапии в соответствии с клиническими и бактериологическими критериями.
Эффективность лечения оценивали клинически и бактериологически по критериям Европейского руководства по оценке противоинфекционных лекарственных средств [10]. В данном исследовании при оценке клинической и бактериологической эффективности использовался «intentionoreat analysis», который предполагает, что все случаи выбывания больного из исследования рассматриваются как неэффективность стартового режима (т.е. исследуемого препарата). Этот подход уменьшает вероятность ложноположительного результата (т.е. выявления эффекта лечения, когда он на самом деле отсутствует.)
Клиническую эффективность оценивали по следующим критериям: Выздоровление — исчезновение всех исходных симптомов и признаков заболевания; Улучшение — улучшение состояния, но без полного исчезновения всех признаков и симптомов заболевания, отмеченных перед началом исследования; Рецидив — улучшение или исчезновение исходных симптомов и признаков заболевания с последующим их ухудшением или повторным появлением в течение 10 дней антибактериальной терапии; Невозможно оценить - если лечение препаратом прекращено вследствие развития аллергической реакции или других побочных эффектов, а также прогрессирование другого воспалительного процесса, не поддающегося лечению исследуемым препаратом. Бактериологическая эффективность оценивалась по следующим критериям: Эрадикация - отсутствие первоначального возбудителя при посеве адекватного материала из места первичной локализации инфекционного процесса; Предполагаемая эрадикация — предполагается, что возбудитель элиминирован из организма, если не подходящего для посева материалаиз. места первичной локализации инфекции (отсутствие мокроты); Персистирование (микробиологическое) — сохранение первичного возбудителя к концу лечения при наличии или отсутствии признаков воспаления; Колонизация — появление штаммов, отличных от первоначальных, в отсутствие активного воспалительного процесса.
Контроль переносимости препарата проводился клиническим и инструментально-лабораторным методом. Переносимость оценивалась как отличная при отсутствии побочных эффектов, хорошая при наличии легких побочных эффектов продолжительностью не более двух дней, не требующих отмены препарата или изменения дозы и удовлетворительная при наличии нетяжелых нежелательных явлений, требующих, смены препарата и медикаментозной коррекции в связи с индивидуальной непереносимостью.
Для определения степени достоверности причинно-следственной связи между возникшей реакцией и получаемым пациентом лекарством в клинической практике использовалась шкала Наранжо (Naranjo С. et. al 1981). Она предусматривает выявление следующих степеней достоверности причинно-следственной связи: определенная, вероятная, возможная и сомнительная.
Для диагностики инфекций нижних дыхательных путей наиболее часто используется культуральное исследование мокроты, полученной при свободном откашливании. Несмотря на то, что чувствительность и специфичность этого метода в настоящее время остаются до конца не уточненными, для массовой диагностики это единственный простой и недорогой метод. Получение биологического материала инструментальными методами (эндотрахеальный аспират, защищенные щетки, бронхоальвеолярный лаваж) требует дополнительных затрат и по безопасности не приемлемы для рутинной практики.
Правила забора и транспортировки мокроты для микробиологического исследования предусматривают сбор мокроты, желательно утром, до приема пищи, после сильного кашля в стерильные контейнеры, перед этим следует прополоскать рот теплой кипяченой водой (без дезинфекционных средств). Продолжительность хранения проб мокроты - не более 2 часов.[22]
Затем препарат исследуется с использованием масляной иммерсии: бактерии выявляются либо как темно-синие (грамположительные), либо как розовые (грамотрицательные) тела. Их окраска и морфологические особенности часто позволяют производить предварительную идентификацию рода, а иногда и вида микроорганизма.
Культуральное исследование. В качестве основных методов исследования применяли микробиологический посев с последующей идентификацией, типированием выделенных культур. Микробиологическую диагностику осуществляли по общепринятым методам [10]. Критерием количественной оценки результатов исследования мокроты, полученной при свободном откашливании, являются величины более 105 КОЕ/мл. Посев клинического материала производили на селективную среду Эндо - для выделения стафилококков, на кровяной агар — для выделения стрептококков. Идентификацию микроорганизмов осуществляли на основании их культуральных, тинкториальных, морфологических свойств.
При идентификации Pseudomonas проводилась оксидазная реакция, определялся пигмент и характерный запах, а в дальнейшем биохимическую идентификацию проводили с помощью микробиологического прибора.
Идентификацию стрептококков осуществляли на основании типичного роста на кровяных средах (морфология колоний, характер гемолиза).
Для идентификации пневмококков используют оптохиновый тест. Чистую культуру засевают на агар, содержащий 1:50000 - 1: 100000 оптохина. На следующие сутки учитывают результат. Пневмококки не растут в присутствии оптохина. Можно использовать бумажные диски с 6 мкг оптохина, которые накладываются после посева на поверхность среды (посев лучше производить секторами). У пневмококков вокруг диска образуется зона задержки роста не менее 18 мм.
Сравнительная бактериологическая эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии
У всех 46 больных исходно проводилось микробиологическое исследование г мокроты и серологическое исследования для индитификации атипичных возбудителей. Анализ бактериологической эффективности удалось провести у 40 (46) больных: у 13 больных в группе спарфлоксацина, у 14 — в группе моксифлоксацина и у 13 - в группе гатифлоксацина. В результате микробиологического исследования мокроты до начала терапии были выявлены следующие микроорганизмы.
В нашем исследовании было установлено, что в 44,6% случаев возбудителями- являлись Streptococcus sp. из них 19,1% составили St.pneumoniae. У больных с сопутствующими хроническими заболеваниями и в пожилом возрасте выявились H.influenzae - 10,6%, S.aureus -10,6%, Kl. pneumoniae — 4,3%.
При серологическом исследовании у молодых больных в 14,9% случаев обнаружены внутриклеточные возбудители.
У 32 пациентов была выявлена монокультура и у 1 больного в группе спарфлоксацина ассоциация микроорганизмов St.pneumoniae и H.influenzae. У 1-го больного с хроническим обструктивным бронхитом, получавшем ингаляционные глюкокортикостероиды были выявлены дрожжевые грибы рода Candida, которые рассматривались нами не как этиологически значимые возбудители, а как случай контаминации мокроты флорой верхних дыхательных путей. У двух больных злоупотребляющих алкоголем была выявлена Klebsiella pneumoniae.
Как видно из таблицы 13 все выявленные возбудители обладали высокой чувствительностью к спарфлоксацину, моксифлоксацину и гатифлоксацину. Развития резистентности возбудителей к исследуемым препаратам не отмечено.
Анализ чувствительности микроорганизмов, выделенных из мокроты больных, проводился и для препаратов рекомендуемых или часто применяемых для лечения пневмонии: амоксиклава, цефуроксима, цефтриаксона и кларитромицина. Все штаммы St.pneumoniae обладали высокой чувствительностью к данным антибактериальным препаратам. 100% выявленных штаммов St.pneumoniae были чувствительны к цефуроксиму. Один штамм S. aureus обладал промежуточной чувствительностью к цефуроксиму. К кларитромицину были выявлены: 1 штамм H.influenzae с промежуточной чувствительностью, 1 резистентный штамм Н. influenzae и 1 устойчивый штамм Klebsiella pneumoniae.
Оценка бактериологической эффективности проводилась на 3-й сутки лечения. У 7-й больных в группе спарфлоксацина, у 9-й - в группе моксифлоксацина и у 6-й - в группе гатифлоксацина мокрота отсутствовала, что было расценено как предполагаемая эрадикация. У 6-й больных в группе спарфлоксацина, у 5-й - в группе моксифлоксацина - и у 7-й - в группе гатифлоксацина при повторном исследовании возбудитель не выявлен.
При серологическом исследовании у 7-й больных было отмечено снижение титров Ig A, Ig М, Ig G в 2-3 раза, что было расценено как предполагаемая эрадикация. К положительной бактериологической эффективности относились случаи эрадикации и предполагаемой эрадикации. Бактериологическая эффективность составила 100%. Случаев персистирования или колонизации не было выявлено.
Иллюстрацией могут служить данные больного Я., 18 лет с правосторонней пневмонией (верифицированной рентгенологически). В мокроте больного был выявлен пневмококк, чувствительный к спарфлоксацину и малочувствительный к ампициллину. На фоне приема спарфлоксацина 400 мг в первый день, далее по 200 мг перорально каждые 24 часа концентрация препарата в сыворотке крови на протяжении всего лечения превышала возможную МІЖ (до 0,5 мкг/мл). Благодаря этому, на 3-й день лечения достигнута предполагаемая эрадикация возбудителя, а к 5-му --дню — разрешение пневмонии по клиническим и рентгенологическим данным. При этом нормализация исходно фебрильной температуры тела (39,1 С) произошла через один день, а лейкоцитоза в крови (18,5 тыс.) -через два дня терапии.
Оценка переносимости и безопасности терапии осуществлялась клиническими и лабораторно-инструментальными методами.
На основе ежедневного клинического наблюдения за пациентами клинически значимых отклонений в основных показателях гемодинамики не было. Клинически значимых отклонений в гематологических и биохимических показателях и ЭКГ в 3 группах в процессе лечения не выявлено. Биохимические показатели крови. В целом сдвигов в биохимических показателях на фоне лечения не отмечено. Хотелось бы отметить, что исходно у больных с сопутствующими заболеваниями отмечались отклонения по следующим показателям: повышение АЛТ, ACT, билирубина у больного с токсическим гепатитом; повышение АЛТ или ACT, ЩФ, мочевины у больных с сердечнососудистой патологией. Данные отклонения были незначительными, т.е. повышены не более чем в 1,5 раза от нормы. Динамика трансаминаз показана на диаграмме.
Исходное повышение биохимических показателей можно объяснить проявлением обострения сопутствующих заболеваний на фоне внебольничной пневмонии. Улучшение показателей крови является результатом лечения основного заболевания.
Переносимость препаратов больными в трех группах была хорошая, в группе моксифлоксацина и гатифлоксацина нежелательных явлений не отмечено. У 1 больного в группе спарфлоксацина на фоне приема. 400 мг препарата развился тяжелый аллергический дерматит, что потребовало отмены препарата и коррекции побочного эффекта. Данному пациенту спарфлоксацин был заменен внутримышечным введением ампициллина в- дозе 4 г/сут., для купирования аллергической реакции внутривенно вводился преднизолон в дозе 90 мг. Удлинения интервала QT у больных на фоне лечения исследуемыми препаратами не отмечалось. У 5 пациентов с ИБС ухудшения течения заболевания на фоне применения исследуемых препаратов не отмечено.
Фармакокинетическое исследование включало изучение концентраций спарфлоксацина и моксифлоксацина в сыворотке крови при однократном и курсовом применении препаратов. Концентрации спарфлоксацина в,сыворотке крови через 4ч после однократного приема 400мг препарата внутрь в 1 день составила 2,35±0,79 мкг/мл. Концентрации моксифлоксацина в сыворотке крови через 2ч после однократного приема 400мг препарата внутрь в 1 день составила 4,23±2,02 мкг/мл. При курсовом введении препарата к 3 дню создавались стационарные концентрации 2,31±0,77, 3,91±2,35 мкг/мл, которые оставались стабильными до 10 дня лечения. Минимальные концентрации препаратов в сыворотке крови достигали трети величины максимальных для спарфлоксацина и составляли 0,52±0,36 мкг/мл и половины для моксифлоксацина и составляли 2,01±1,56 мкг/мл. Концентрации спарфлоксацина и моксифлоксацина через сутки после отмены препарата сохраняли значимые значения и составляли соответственно 0,17±0,59, 0,69±0,77 мкг/мл.
Фармакокинетическое исследование
В настоящее время предпочтение отдается-1 препаратам с доказанной эффективностью и безопасностью. Стоимость лечения внебольничной пневмонии является одним из основных показателей при выборе антибактериального препарата.
Стоимость лечения пациентов с внебольничной пневмонией включала обязательные и дополнительные диагностические процедуры, предусмотренные дизайном исследования, основную антибактериальную терапию, а так же койко-дни (учитывалась различная длительность курса терапии). Симптоматическая терапия не учитывалась, так как сроки исчезновения интоксикации, нормализации температуры тела, исчезновения мокроты достоверно не различались.
Общее количество дней пребывания пациентов в стационаре общий объем обследования пациентов в сравниваемых группах представлены в таблице 17. Группа спарфлоксацина характеризовалась наибольшей общей продолжительностью пребывания в стационаре и наибольшим количеством диагностических процедур. Группа, получавшая, гатифлоксацин характеризовалась наименьшей общей продолжительностью пребывания в стационаре. Однако на одного пациента приходилось одинаковое количество диагностических процедур.
Компоненты стоимости лечения пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией представлены в таблице 18. Таблица 18. Стоимость лечения больных с внебольничной пневмонией респираторными фторхинолонами
Всего на 1-го больного 16119,34 16504,39 15925,25 Включает стоимость введения парентеральных препаратов (растворы, иглы, шприцы).
Стоимость антибактериальной терапии в трех группах с учетом всех компонентов прямых (медицинских) затрат, включая лечение при клинической неэффективности и развитии нежелательных явлений составила 257909,36, 247565,88 и 238878,751 рублей для спарфлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина соответственно (см. таб.19).
Стоимость лечения одного больного в среднем по группам составила для спарфлоксацина 16119,34, гатифлоксацина 16504,39 и моксифлоксацина 15925,25 рублей.
В результате расчета стоимости лечения 46 пациентов с внебольничной пневмонией в стационаре оказалась минимальной в группе получавшей гатифлоксацин и максимальной в группе, получавшей спарфлоксацин.
Учитывая, что в нашем исследовании не было выявлено статистически значимых различий в клинико-бактериологической эффективности трех изученных фторхинолонов, экономический анализ в этих группах был проведен с использованием метода минимизации затрат.
СМА = 16504,39 - 15925,25 = 579,14 (гатифлоксацин - моксифлоксацин) СМА = 16504,39 - 16119,34= 385,05 (гатифлоксацин - спарфлоксацин) СМА = 16119,34- 15925,25 = 194,09 (спарфлоксацин - моксифлоксацин)
Анализ минимизации затрат выявил незначительное фармакоэкономическое преимущество моксифлоксацина в сравнении с гатифлоксацином и спарфлоксацином. ГЛАВА
Несмотря на то, что в последнее время появилось большое количество новых антибактериальных препаратов, лечение инфекций нижних дыхательных путей остается серьезной проблемой. Как известно, антибактериальная терапия направлена на элиминацию возбудителя внебольничной пневмонии. Обычно противомикробная терапия внебольничной пневмонии назначается эмпирически, поэтому необходимо учитывать частоту встречаемости вероятных возбудителей заболевания и уровень их чувствительности к антибиотикам [13, 27, 28, 33, 38, 41, 42, 48, 62,71,73].
В настоящее время, в разных странах разработаны Национальные рекомендации по ведению больных с внебольничной пневмонией. Наиболее известными из них являются руководства Американского и Британского торакальных обществ, Европейского респираторного общества, Американского и Канадского общества по инфекционным болезням, а также рекомендации МЗ РФ по антибиотикотерапии пневмонии. Во всех этих рекомендациях респираторные фторхинолоны представлены в качестве препаратов выбора или альтернативы [13, 27, 28, 33, 38].
За несколько лет применения в медицине была отмечена высокая эффективность этих препаратов, которая обусловлена широким спектром действия и оптимальной фармакокинетикой. Однако в последнее время три препарата из этой группы были исключены из медицинской практики по соображениям безопасности. В связи с этим была проведена сравнительная оценка трех препаратов из группы респираторных фторхинолонов.
В представленной работе проведено сравнительное исследование клинико-бактериологической эффективности, безопасности и переносимости, фармакологических параметров и экономических показателей трех препаратов из группы респираторных фторхинолонов у больных с внебольничной пневмонией.
Исходная оценка риска неблагоприятного исхода пневмонии в сравниваемых группах с использованием шкалы PORT показала, что 30,4% пациентов не имели предикторов неблагоприятного исхода пневмонии.
Антибактериальный анамнез пациентов выявил, что на догоспитальном этапе 2 пациента (4,4%) получали антибактериальную терапию, которая была расценена как неэффективная. Неэффективность терапии объясняется назначением нерекомендованных препаратов (гентамицин), лекарственных форм с низкой, биодоступностью, а так же не охватывающих весь спектр возбудителей у больных с сопутствующими заболеваниями (таблетированный ампициллин). Данные назначения можно объяснить несколькими причинами. Так важную роль в выборе лечения играет стоимость препарата, поэтому в качестве стартовой терапии чаще выбираются самые дешевые препараты, например гентамицин или ампициллин. Важным моментом также является доступность антибактериальных препаратов в аптечной сети, что дает возможность пациентам заниматься самолечением.
В данной работе изучалась. структура возбудителей в мокроте больных внебольничной пневмонией: Выявить возбудителя данного заболевания микробиологическими методами удалось у 40 (87%) больных. По данным литературы установить точный этиологический диагноз при внебольничной пневмонии микробиологическими методами удается в 21% - 81,6% случаев [27, 28, 33, 38]. Основным возбудителем данного заболевания явился пневмококк, у больных с сопутствующими заболеваниями и в пожилом возрасте были выявлены Н.influenzae, S.aureus, Kl. pneumoniae. В целом, следует отметить, что структура причинно-значимых патогенов соответствует современным общепринятым представлениям об этиологии нетяжелой внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов [16, 31,69,70,88].
Анализ чувствительности выделенных микроорганизмов показал наличие резистентных патогенов в исследуемой популяции к рутинно используемым антибиотикам. Во всех группах были зафиксированы только случаи эрадикации или предполагаемой эрадикации, случаев персистирования или колонизации возбудителя не отмечено. Таким образом, бактериологическая эффективность спарфлоксацина составила 93,7% (с учетом выбывшего больного) и 100% для моксифлоксацина и гатифлоксацина (р 0,05). Следует отметить, что респираторные ФХ подтвердили свою высокую эффективность и в отношении внутриклеточных возбудителей, на которые не действуют рекомендуемые для стартовой терапии Р-лактамные антибиотики.
По клиническим и рентгенологическим данным выздоровление наступило у всех 45 пациентов. Улучшение общего состояния отмечалось уже на 2-3 день терапии. Клиническая эффективность исследуемых препаратов не зависела от возраста и характера сопутствующей патологии пациентов. Результаты исследования показали, что сравниваемые препараты не различались по срокам наступления клинического эффекта. Таким образом, итоговая клиническая эффективность исследуемых респираторных ФХ оказалась высокой и составила 100% в группах моксифлоксацина и гатифлоксацина и 93,7% в группе спарфлоксацина, с учетом выбывшего больного (р 0,05) .
