Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 13
I. Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности 13
- Различия фармакологических свойств бета-адреноблокаторов и их клиническое значение при ХСН 15
- Основные направления изучения перспектив дальнейшего применения бета-адреноблокаторов при ХСН 16
II. Вариабельность сердечного ритма: представление о механизмах, методы оценки, клиническая значимость при ХСН 25
Глава II. Материалы и методы 33
I. Дизайн исследования 33
II. Критерии включения и исключения 33
III. Протокол и расписание исследования 34
IV. Объект исследования 40
V. Методы исследования 43
VI. Статистическая обработка данных 46
Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение 47
I. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на течение хронической сердечной недостаточности. Анализ причин досрочного выхода пациентов из программы. Нежелательные явления. Изменения в сопутствующей терапии 47
II. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на функциональный класс ХСН и толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН 57
III. Влияние длительной терапии мстопрололом и карведилолом на параметры эхокардиографии, отражающие систолическую функцию и процесс ремоделирования левого желудочка у больных с ХСН 60
IV. Влияние длительной терапии мстопрололом и карведилолом на диастолическую функцию левого желудочка у больных с ХСН 68
V. Антиишемический и антиаритмический эффекты длительной терапии метопрололом и карведилолом у больных с ХСН 75
VI. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на вариабельность сердечного ритма у пациентов с ХСН 83
VII. Снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений под влиянием длительной терапии метопрололом и карведилолом у пациентов с ХСН с точки зрения безопасности проводимой терапии . 89
VIII. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на качество жизни больных с ХСН 97
IX. Опыт подбора дозы метопролола и карведилола у больных с ХСН 101
X. Фармакоэкономический анализ выполненный по результатам открытого сравнительного рандомизированного исследования эффективности и безопасности применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с ХСН 105
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Различия фармакологических свойств бета-адреноблокаторов и их клиническое значение при ХСН
- Вариабельность сердечного ритма: представление о механизмах, методы оценки, клиническая значимость при ХСН
- Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на функциональный класс ХСН и толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН
- Снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений под влиянием длительной терапии метопрололом и карведилолом у пациентов с ХСН с точки зрения безопасности проводимой терапии
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Несмотря на очевидные достижения последних двух десятилетий в области изучения патогенеза, клиники и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний и представляет собой не только существенную медицинскую, но и социальную проблему вследствие широкой распространённости, высокого уровня смертности и значительных затрат на лечение этих больных [1,2].
По результатам национального эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН в России имеется не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно развивается около 0,5 млн. новых ее случаев. Вместе с тем пятилетняя летальность больных с ХСН, несмотря на современные методы лечения, все еще достигает 50% [3-5].
ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации, ежегодно госпитализируется 20-30% больных с ХСН и примерно 1/3 из них нуждается в повторной госпитализации в течение 6-12 месяцев. Затраты на лечение ХСН составляют значительную часть расходов на здравоохранение, достигая в развитых странах 2% от общего бюджета здравоохранения[6-8].
Все эти обстоятельства свидетельствуют о чрезвычайной серьёзности проблемы ХСН. Парадигма лечения сердечной недостаточности постоянно пересматривается, ведутся настойчивые поиски новых путей увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных.
В настоящее время общепризнанна ведущая роль симпатоадреналовой системы (САС) в формировании и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН). Доказано, что коррекция повышенной активности САС с помощью бета-адреноблокаторов (БАБ) сопровождается улучшением как клинического состояния пациентов с ХСН, так и прогноза.
Наилучшие результаты были получены при применении трёх БАБ: бисопролола (CIBIS II,); метопролола в форме таблеток с замедленным высвобождением (MERIT-HF); и карведилола (COPERNICUS) в комплексной терапии пациентов с ХСН II-IV ФК.
В настоящее время терапия вышеуказанными БАБ признана жизненно необходимой для пациентов с систолической ХСН и при отсутствии абсолютных противопоказаний должна проводиться в обязательном порядке. Однако последние широкомасштабные эпидемиологические исследования (IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure Survey) показали, что БАБ применяются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они могли бы принести пользу [9-11]. Поэтому для внедрения в медицинскую практику современной стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны как клиницистов, так и ученых для выявления фармакодинамических преимуществ отдельных представителей группы БАБ и обоснования новых подходов к решению сложных клинических проблем с учетом различий в фармакологических свойствах препаратов.
До настоящего времени остается нерешенным вопрос о том, какой тип адреноблокады более эффективен в лечении ХСН -кардиоселективный, блокирующий Pi - рецепторы (метопролол, бисопролол) или неселективный, блокирующий как Р] и р2 так и d] рецепторы (карведилол). Результаты немногочисленных на сегодняшний
день исследований по сравнительной эффективности и безопасности этих препаратов противоречивы.
Как показало исследование COMET, у больных с ХСН II-IV ФК, получавших в качестве бета-адреноблокатора карведилол, отмечалось достоверное улучшение выживаемости на 17% (р=0.0017) по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов, получавших метопролол. Но результаты этого исследования неоднозначны, поскольку в качестве метопролола использовался не метопролола сукцинат в форме таблеток с контролируемым высвобождением, а метопролол тартрат - форма с быстрым высвобождением лекарственного вещества и в низкой дозе, не соответствующей необходимому режиму терапии для обеспечения достаточной и стабильной концентрации препарата на протяжение суток у пациентов с ХСН [12].
Наряду с исследованиями свойств лекарственных препаратов, всё большее значение приобретает выявление и изучение новых критериев оценки эффективности и безопасности лечения пациентов с ХСН.
В последнее время доказано самостоятельное прогностическое значение ряда показателей диастолической функции левого желудочка и вариабельности сердечного ритма. Одним из критериев безопасности лечения бета-адреноблокаторами больных с сердечной недостаточностью является индекс времени гипотонии.
Все большее внимание уделяется качеству жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Во многих известных исследованиях действие лекарственных средств на указанные параметры не изучалось, что также диктует необходимость дополнительных исследований.
Учитывая все вышесказанное, можно утверждать, что изучение сравнительной эффективности и безопасности метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола, с
использованием расширенных критериев оценки эффективности и дополнительных критериев безопасности лечения, является актуальной задачей.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Дать комплексную сравнительную клинико-инструментальную и фармакоэкономическую оценку применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оценить влияние метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола на:
Центральную и периферическую гемодинамику.
Толерантность к физической нагрузке.
Безопасность применения препаратов у пациентов с ХСН.
Индекс гипотонии, как критерий безопасности при применении исследуемых препаратов в комплексной терапии ХСН.
Качество жизни по анкете MLHFQ.
Вариабельность сердечного ритма и показатели ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ.
7. Количество и сроки госпитализаций, количество амбулаторных
обращений к врачу.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Это первое и единственное на сегодняшний день российское
исследование, где помимо изучения сравнительного влияния
метопролола с контролируемым высвобождением и карведилола на диастолическую функцию левого желудочка, вариабельность сердечного
ритма и качество жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, проводился также и фармакоэкономический анализ полученных результатов.
Установлено, что метопролол с контролируемым
высвобождением и карведилол сравнимы по действию на систолическую
и диастолическую функцию левого желудочка у больных с ХСН.
Показано преимущество метопролола с контролируемым
высвобождением перед карведилолом во влиянии на вариабельность
сердечного ритма. Длительное лечение исследуемыми препаратами не
приводило к снижению качества жизни больных с хронической
сердечной недостаточностью. Было выявлено, что наиболее выгодным с экономической точки зрения является использование метопролола с контролируемым высвобождением, а не карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Впервые, при подборе дозы метопролола с контролируемым высвобождение действующего вещества или карведилола у пациентов с ХСН в качестве дополнительного критерия безопасности использовался индекс времени гипотонии. Доказано, что применение этих препаратов даже в значительных, но индивидуально подобранных дозах не приводит к увеличению времени гипотонии у пациентов с ХСН и, следовательно, является безопасным.
)
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Эффективность и безопасность применения метопролола с контролируемым высвобождением при хронической сердечной недостаточности. //Фарматека -2005. - № 13. -С. 119-124.
Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением //Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа-2006-С 56-57.
Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью//Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа — 2006 - С 57-58.
Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Ингибиторы эндотелиновых рецепторов: новый класс лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности //Фарматека -2005. -№ 8. - С. 32-38.
Куприна А.А. Упницкий А.А., Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004. - С. 215
Упницкий А.А., Куприна А.А. Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической
сердечной недостаточностью// Тезисы. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004. - С. 215
Упницкий А.А., Куприна А.А., Ерофеева СБ. Влияние длительной терапии бисопрололом на клиническое течение хронической сердечной недостаточности. // Тезисы. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2003. - С. 384
Куприна А.А., Манешина О. А, Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2005. - С. 159
Куприна А.А., Упницкий А.А, Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2005. - С. 159
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.
Текст диссертации изложен на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 2 схемами. Список литературы включает в себя 187 иностранных и 26 отечественных и источников.
Различия фармакологических свойств бета-адреноблокаторов и их клиническое значение при ХСН
Липофильность определяет длительность действия и способность БАБ проникать через гематоэнценфалический барьер. Бета -адрен об локаторы с липофильными свойствами имеют более низкую биодоступность, поскольку активно метаболизируются в печени. Наиболее липофильным является карведилол, затем следует метопролол и бисопролол. Наибольшей селективностью в отношении бета-1 рецепторов обладает бисопролол, затем следует метопролол. Карведилол не является кардиоселективным препаратом и блокирует также и альфа-1 рецепторы [33-35]. В настоящее время изучение перспектив дальнейшего применения бета-адреноблокаторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью происходит в трёх различных направлениях. I направление - исследования, цель которых расширение перечня бета-адреноблокаторов с доказанной эффективностью при ХСН.
Анализ соответствующих данных литературы свидетельствует о том, что до последнего времени, в качестве следующего реального «кандидата» для использования у пациентов с ХСН рассматривался бета-адреноблокатор небиволол [36-38]. Так же, как карведилол, бисопролол и метопролол, небиволол лишен внутренней симпатомиметической активности, а способность этого препарата модулировать функцию эндотелия представлялась той важнейшей характеристикой, которая и определяла его благоприятное влияние на патофизиологические механизмы прогрессирования ХСН [39,40]. Кроме того, по бетаї-селективности небиволол существенно превосходит все известные на сегодняшний день бета-адреноблокаторы. Высокая селективность позволила бы рекомендовать именно небивалол пациенам для которых это свойства препарата являлось бы превалирующим: у пациентам с ХОБЛ, курильщикам, пациентам с сахарным диабетом и.т.п [41,42]. В крупном (п=2128) двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании SENIORS изучалось сравнительное влияние бета-адреноблокатора небивалола и плацебо на выживаемость и количество госпитализаций связанных с ухудшением течения ХСН у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Доля умерших пациентов составила 15,8% и 18,1% соответственно (р=0,21). Доля госпитализированных больных составила 24% и 26% соответственно. Суммарно первичная конечная точка (общая смертность и госпитализация) за период наблюдения составила 31,1% в группе небиволола и 35,3% - в группе плацебо; (р = 0,039).
Таким образом, небиволол не оправдал возлагаемых на него надежд - его эффективность у пациентов ХСН достоверно не на много отличалась от действия плацебо. Оценка отдельных субгрупп пациентов выявила, что небиволол был несколько более эффективен у пациентов с фракцией выброса ЛЖ более 35%, женщин и пациентов в возрасте до 75 лет [43,44]. Возможно, что ставка на селективность препарата не оправдала себя по причине того, что количество бета-1 рецепторов превалирующее в миокарде здоровых людей значительно снижается у пациентов с хронической сердечной недостаточностью[22,45]. Обычное соотношение бета-1/бета-2 рецепторов в миокарде, равное примерно 85/15, при ХСН приближается к 60/40, а при тяжёлой ХСН - становится меньше[46]. Кроме того, у декомпенсированных пациентов повышается плотность альфа-1 адренорецепторов. Ряд авторов полагает, что изменение соотношения бета-1/бета-2 рецепторов приводит к тому, что у больных с ХСН блокада бета-2 адренорецепторов (т.е. не селективная блокада - то чего лишён небиволол) определяет уже не столько риск развития побочных эффектов, сколько вообще выраженность клинических эффектов при ХСН [47-51]. Кроме того, блокада пресинаптических бета-2 рецепторов способна уменьшить высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон, что безусловно может рассматриваться, как немаловажный положительный фактор при ХСН, поскольку уровень норадреналина плазмы имеет прямую зависимость с риском смерти у пациентов с ХСН [52-54].
Таким образом, селективность бета-адреноблокаторов не является однозначно положительным у пациентов с ХСН, поскольку, как выяснилось, неселективная блокада, также обладает рядом существенных преимуществ особенно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью. II направление - сравнительные исследования бета-адреноблокаторов с уже доказанной эффективностью у пациентов с ХСН проводимые с целью выявления преимуществ того или иного препарата. Наиболее перспективными являются сравнительные исследования БАБ максимально различающихся по своим фармакологическим свойствам (т.е. карведилола с метопрололом или же с бисопрололом), поскольку позволят даже при получении относительно сходных результатов отдалённого прогноза в каждой из групп пациентов с ХСН выявить различия на уровне субгрупп и как следствие получить данные о преимуществах использования того или иного препарата у различных пациентов с ХСН.
Стоит отметить, что крупных сравнительных исследований БАБ с доказанной эффективностью при ХСН до сих пор не проводилось, зато имеются данные о множестве мелких исследований. Результаты полученные в некоторых из них представляются весьма интересными.
Вариабельность сердечного ритма: представление о механизмах, методы оценки, клиническая значимость при ХСН
У здоровых людей интервал времени от начала цикла одного сердечного сокращения до начала другого не является одинаковым, он постоянно меняется. Вариабельность сердечного ритма (ВСР) (HRV — heart rate variability) - это количественная оценка изменчивости длительности интервалов R—R последовательных циклов сердечных сокращений [98,99]. Изменение ритма сердца - универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие внешней среды [100]. Характерно, что непостоянство интервала между кардиоциклами находится в пределах некой средней величины, являющейся оптимальной для определенного рассматриваемого функционального состояния организма[101].
Как в норме, так и при различных заболеваниях сердечнососудистой системы на изменчивость сердечного ритма влияет множество кардиальных и экстракардиальных факторов, в том числе соотношение активности симпатической и парасимпатической нервных систем, центральных, гуморальных влияний[102]. Изменения ВСР являются результатом действия всей совокупности названных факторов. Важно, что количественные показатели вариабельности сердечного ритма прежде всего интегрально отражают активность важнейших нейрогормональных систем организма (САС, РААС и др.), что имеет важное прогностическое значение у больных, перенесших ИМ, больных ХСН, кардиомиопатиями и другими заболеваниями сердца [103-107].
В настоящее время суточное мониторирование ЭКГ широко используется в клинике для различных диагностических, прогностических и лечебных целей. Наряду с анализом нарушений ритма сердца и проводимости, а также количественной оценки длительности и расположения сегментов, в частности смещения сегмента ST, данные суточного мониторирования ЭКГ позволяет судить о вариабельности ритма сердца, определяемой на основании различных вычисляемых параметров оцифрованной записи ЭКГ. Возможность компьютерной обработки суточного сердечного ритма, зарегистрированного в условиях свободной активности, создает уникальную возможность как для учета биоритмологических влияний, так и для оценки экстракардиальной регуляции ритма сердца [108-114]
Современные методы анализа ВРС можно разбить на две основные группы: к первой группе относятся так называемые методы анализа во временной области, ко второй группе - методы анализа в частотной области.
Среди методов анализа во временной области выделяют два основных направления: статистические методы, основанные на оценивании различных характеристик интервалов RR, и геометрические методы, заключающиеся в оценке формы и параметров гистограммы распределения интервалов RR за исследуемый промежуток времени. О вариабельности ритма сердца традиционно судят по длительности RR-интервалов ЭКГ, хотя более правильным будет рассматривание длительности РР-интервалов, так как именно начало зубца Р как раз и является началом нового сердечного цикла, связанного с возбуждением синусового узла. Склонность к оценке RR-интервалов связана с тем, что зубец R, особенно во втором стандартном отведении, наиболее легко выделить из ЭКГ-сигнала при компьютерной обработке, в силу того, что он является наибольшим по амплитуде [115, 116]. При статистическом анализе ВРС оцениваются два типа величин: длительность интервалов RR и разность длительностей соседних интервалов RR. Для оценки длительности интервалов RR используются следующие характеристики: NN-интервалы - промежутки между следующими друг за другом комплексами QRS - вызванными деполяризаций синусового узла (мс). SDNN - стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период; SDANN - стандартное отклонение величин усредненных интервалов RR, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период регистрации (24 ч); SDNNindex - среднее значение стандартных отклонений по всем 5-минутным участкам, на которые поделен период наблюдения (24 ч); При оценке разностей длительностей соседних интервалов RR применяются следующие показатели: PNN50 (%) - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов RR; При этом NN50 - количество пар соседних NN-интервалов, различающихся более чем на 50мс, в течение всей записи. Возможны три варианта вычислений: подсчет всех таких пар или подсчет только пар, в которых или первый интервал длиннее второго, или наоборот. RMSSD - квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов RR, полученных за весь период записи; Геометрический метод анализа ВРС включает построение и анализ гистограмм интервалов RR. При этом на оси абсцисс откладывается величина интервалов RR, а на оси ординат — количество (абсолютное или относительное) интервалов RR данной продолжительности. У здорового человека гистограмма значений интервалов RR близка к так называемому, нормальному распределению и очень напоминает классическую кривую Гаусса. При гиперсимпатикотонии гистограмма имеет узкое основание, заостренную вершину и смещена влево — в область более низких значений интервалов RR (укорочение RR соответствует увеличению ЧСС). Даже простая визуальная оценка такой гистограммы свидетельствует об уменьшении ВСР. Наоборот, при преобладании активности парасимпатической нервной системы гистограмма имеет широкое основание, закругленную вершину и смещена вправо — в область более высоких значений интервалов RR (т.е. меньших значений ЧСС). В данном случае можно говорить о возрастании ВСР.
Значимость общепринятого анализа временных и частотных характеристик была всесторонне изучена во многих независимых проспективных исследованиях [117-120]. Доказано, что ни один из индексов ВСР не обладает большей прогностической информацией, чем показатель SDNN. Низкий показатель стандартного отклонения интервалов RR за сутки (SDNN 100 мс) тесно коррелирует с риском внезапной смерти, причем даже более выражение, чем показатели фракции выброса левого желудочка, количество желудочковых аритмий при холтеровском мсниторировании и толерантность к физической нагрузке. Группа высокого риска может быть определена по SDNN 50 мс. [122-124]. Снижение показателей PNN50 и RMSSD, которые принято считать маркёрами парасимпатической нервной системы, также изучалось во множестве клинических исследований, однако консенсус в отношении степени их прогностической значимости до сих пор не достигнут [127-129].
У больных с постинфарктным кардиосклерозом, кардиомиопатиями и ХСН отмечается существенное снижение ВСР. Пониженная ВСР является значимым предиктором смертности и аритмических осложнений (например, симптоматической устойчивой желудочковой тахикардии) у таких пациентов [131,132]. Механизм этого явления до конца не изучен. Предполагают, что пониженная ВСР не является простым отражением повышенного симпатического или сниженного вагусного тонуса, обусловленного снижением сократимости желудочков, но также характеризует пониженную вагусную активность, которая находится в тесной связи с патогенезом желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. К настоящему времени не установлено, является ли сниженная ВСР частью механизма, ответственного за увеличение смертности у таких пациентов, или же это просто маркер неблагоприятного прогноза, однако доказано, что ВСР является более значимым предиктором смертности от аритмии, чем смертности, не обусловленной нарушениями ритма сердца [124, 133].
В ряде исследовании у постинфарктных пациентов сравнивались два предиктора: вариабельность сердечного ритма и фракция выброса левого желудочка. Было показано, что в отношении прогнозирования общей смертности ценность ВСР сравнима со значимостью показателя фракции выброса левого желудочка [134,135], а в исследовании [136] значительно её превышает.
Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на функциональный класс ХСН и толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН
В соответствии с протоколом исследования, одним из критериев эффективности проводимой терапии было повышения толерантности больных с ХСН к физической нагрузке по данным теста с 6-ти минутной ходьбой. В группе метопролола отмечался значительный (с 286,6±22,5 до 358,1±24,4 метров) и достоверный (р 0,001) прирост дистанции 6-минутной ходьбы уже через 3 месяца лечения. В группе карведилола, спусти 3 месяца терапии прирост дистанции 6-минутной ходьбы был несколько ниже (с 288,9±63 до 331,1±75 метров; р 0,01).
Спустя 6 месяцев лечения, прирост дистанции 6-минутной ходьбы в группе метопролола составлял (с 286,6±22,5 до 375,4±28,2 метров; р 0,001) а в группе карведилола (с 288,9±63 до 357,7±72 метров; р 0,001). Однако, достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было.
Повышение толерантности к физической нагрузке на фоне проводимой терапии привело к увеличению числа больных со II ФК с 15 (45%) до 19 (76%) человек уже через 3 месяца терапии в группе метопролола и с 12 (36%) до 17(68%) в группе карведилола. Кроме того, было отмечено появление 4 (16%) пациентов с І ФК в каждой из двух групп
После 6-ти месяцев лечения, помимо значительного снижения числа больных с III ФК с 17(51%) до 3(12%) в группе метопролола и с 16(48%) до 6(24%) в группе карведилола, продолжалось дальнейшее, по сравнению с 3-х месячным визитом, увеличение количества пациентов с І ФК, более значительное в группе метопролола с 4(16%) до 8(32%), чем в группе карведилола с 6(24%) до 7(28%). При этом средний ФК достоверно (р 0.001) снизился с 2,6 исходно до 1,8 в группе метопролола и с 2,5 до 1,95 (р 0.001) в группе карведилола. Достоверность различий между показателями динамики в группах составила р = 0,064. В настоящее время тест с 6-минутной ходьбой повсеместно используется для оценки физической активности больных с ХСН, а также для оценки динамики физической активности на фоне лечения. В отличие от других методов - тредмил-теста и велоэргометрии - тест с 6-минутной ходьбой хорошо переносится больными и не требует привлечения дополнительных средств. При этом высокая диагностическая ценность метода подтверждена во многих исследованиях [194,195]. Доказано, что толерантность к нагрузкам, т.е пройденная пациентом за 6 мин. дистанция коррелирует с функциональным классом СН, что легло в основу Нью-Йоркской классификации ХСН. В нашем исследовании больший прирост дистанции 6-минутной ходьбы уже через 3 месяца лечения наблюдался в группе метопролола, однако достоверных различий между показателями динамики в группах ни на 3-х месячном, ни на 6-ти месячном интервале выявлено не было. Во многом это объяснялось значительным разбросом значений этого показателя в группах, поскольку дистанция пройденная пациентом за 6 мин могла варьировать от 150 до 549 метров (крайние значения позволяющие отнести пациента с ХСН к IV-I ФК). Напротив, вариабельность абсолютного значения функционального класса СН крайне мала и содержит всего четыре значения от 1 до 4 включительно. Именно поэтому, достоверность преимуществ метопролола перед карведилолом в отношении влияния на ФК у пациентов с ХСН была велика (р = 0,064). В заключение хотелось бы отметить, что динамика результатов теста с 6-минутной ходьбой помимо диагностической ценности для врача, позволяет, также и пациенту самостоятельно и в доступной форме сделать вывод о течение имеющейся у него заболевания - увеличение дистанции ходьбы на фоне проводимой терапии является дополнительным фактором повышающим приверженность пациента к лечению.
Через 6 месяцев лечения в обеих группах наблюдалось улучшение систолической функции левого желудочка. Увеличение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) было высоко достоверным (р 0,001) в каждой из двух групп, но более значительным в группе метопролола, достоверность динамики показателя в группах составила (р=0,066) (см. таблицу 6). В группе метопролола наблюдалось достоверное (р=0,05) снижение конечного систолического объёма (КСО) левого желудочка на 26±24 мл. В группе карведилола снижение этого показателя составило в среднем 22±30 мл., достоверность полученных результатов была не высока (р=0,16).
Снижение конечного диастолического объёма (КДО) левого желудочка в группе метопролола оказалось более значительным (26±29 мл; р=0,1), чем в группе карведилола (16±24 мл; р=0,05), но при этом менее достоверным. Достоверность динамики показателя в группах составила (р=0,09).
Снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений под влиянием длительной терапии метопрололом и карведилолом у пациентов с ХСН с точки зрения безопасности проводимой терапии
Индекс времени гипотонии оценивался отдельно для САД И ДАД. Индекс времени гипотонии рассчитывался в процентах времени от общего времени мониторирования, когда САД и ДАД были ниже заданных значений. В нашем исследовании не было отмечено нарастания индекса времени гипотонии на фоне терапии исследуемыми препаратами. Безопасность снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) оценивалась по изменению показателя минимальной ЧСС полученной при суточном монитерировании АД и мониторировании ЭКГ по Holter (см. таблицу 14). По данным суточного мониторирования АД, ни один из двух препаратов не снижал минимальную ЧСС у пациентов с ХСН. Напротив, по данным мониторорования ЭКГ по Holter отмечено значительное и достоверное снижение минимальной ЧСС в обеих группах. Карведилол в большей степени, чем метопролол снижал минимальную ЧСС относительно исходных значений. Однако достоверность полученных результатов оказалась не велика (р=0,12).
В целом ряде крупных исследований, изучавших бета-адреноблокаторы применительно к различным клиническим ситуациям было отмечено, что назначение препаратов этой группы достаточно часто сопровождается развитием симптоматической гипотонии (10,5-31,8% пациентов) и брадикардии (7,2-13,5% пациентов) [22,48,74].
Снижение уровня артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) ниже определённого придела является небезопасным и может угрожать здоровью и даже жизни пациентов, поэтому в нашем исследовании мы контролировали эти параметры не только на основании данных полученных при офисных измерениях, но и с помощью специальных методов обследования таких как суточное мониторировании артериального давления (СМАД) и суточное мониторирование ЭКГ (ЭКГ по Holter). По данным офисных измерений АД отмечено более значительное снижение САД и ДАД в группе метопролола по сравнению с группой карведилола относительно исходных значений (18,6±4,2 мм.рт.ст; 11,6±2,7 мм.рт.ст) и (12,4±4,6 мм.рт.ст; 8,2±3,7 мм.рт.ст) для соответствующих показателей. Однако, достоверных различий между показателями динамики в группах получено не было.
При анализе данных объективного обследования на фоне терапии с исследуемыми препаратами у пациентов с ХСН отмечено более значительное, но не достоверное, снижение ЧСС в группе метопролола, по сравнению с группой пациентов получавших карведилол. У пациентов с мерцательной аритмией (МА) помимо ЧСС исследовалась также и частота пульса, из-за наличия у части больных с МА дефицита пульса. В обеих группах отмечено достоверное снижений ЧСС, причём более значительное, по сравнению с исходным, чем в группе пациентов с синусовым ритмом. Это объясняется тем, что 12 из 15 пациентов с МА до вступления в программу настоящего исследования имели тахисистолическую форму МА. Переход МА из тахисистолической в нормосистолическую форму наблюдался у 10 из 12 пациентов с МА исключительно на фоне терапии с исследуемыми препаратами, доза получаемого ими дигоксина не менялась и составляла 12,5 мг в сутки.
У пациентов с МА, помимо значительного снижения ЧСС было также выявлено уменьшение дефицита пульса, более выраженное в группе пациентов получавших метопролол. Достоверных данных получено не было (р=0,08), однако отмечалась явная тенденция к большему снижению этого показателя в группе метопролола по сравнению с группой пациентов с МА получавших карведилол.
Для более точной оценки степени снижения уровня АД и ЧСС у пациентов с ХСН на фоне терапии с исследуемыми препаратами мы использовали ряд параметров полученных при суточном мониторировании АД. В настоящее время имеются лишь единичные работы, где бы изучались изменения показателей суточного мониторирования АД у пациентов с ХСН при подборе им доз бета-адреноблокаторов [197-199]. В подавляющем большинстве исследований мониторирования АД проводилось однократно, длилось не 24, а только 12 часов - его целью было выявление гипотонии первой дозы при приёме БАБ у пациентов с ХСН.
В нашем исследовании мониторирование АД начиналось с 9 часов утра и продолжалось на протяжении 24 часов. Регистрация АД в дневные часы (с 7.00 до 23.00) производилась каждые 15 мин, в ночные (с 23.00 до 7.00) каждые 30 мин., Анализ результатов мониторирования производился при наличии не менее 85% достоверных измерений. Анализировали следующие показатели: индекс времени гипотензии САД и ДАД в дневное и ночное время, минимальное значение ЧСС за всё время мониторирования. Индексом времени гипотонии САД считали процент времени от общего времени мониторирования, когда уровень САД был менее 100 мм.рт.ст днём, и менее 90 мм.рт.ст ночью (день с 7.00 до 23.00, ночь с 23.00 до 7.00). Индексом времени гипотонии ДАД считали процент времени от общего времени мониторирования, когда уровень ДАД был менее 60 мм.рт.ст. В нашем исследовании не было отмечено нарастания индекса времени гипотонии САД и ДАД на фоне терапии исследуемыми препаратами, таким образом, лечение больных ХСН метопрололом и карведилолом в тщательно подобранной дозе не приводит к нарастанию времени гипотонии, т.е. является безопасной. Безопасность снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) оценивалась по динамике минимальной ЧСС полученной при суточном мониторировании АД и мониторировании ЭКГ по Holter. По данным суточного мониторирования АД, ни один из двух препаратов не снижал минимальную ЧСС у пациентов с ХСН. Напротив, по данным мониторирования ЭКГ no Holter отмечено значительное и достоверное снижение минимальной ЧСС в обеих группах.
![Эффективность и безопасность применения стимулирующей гормональной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин [Электронный ресурс]](/i/i/4289/185711.png "Эффективность и безопасность применения стимулирующей гормональной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин [Электронный ресурс] Нестеров Михаил Николаевич")
