Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы 9
2 Материалы и методы 37
3 Результаты собственных исследований 51
3.1 Характеристика больных, включенных в исследование 51
3.2 Оценка клинического ответа на проводимую антибактериальную терапию. Положительный и отрицательный клинический ответ 59
3.3 Антибактериальная терапия пневмонии 61
3.4 Анализ стоимости проводимой антибактериальной терапии 66
3.5 Критерии ССВО 68
3.6 Воспалительные маркеры 69
3.7 Концентрация маркеров воспаления и клинический ответ на эмпирическую антибактериальную терапию 77
3.8 Анализ прогностической ценности маркеров в отношении клинического эффекта 84
3.9. Корреляция между изучаемыми цитокинами и клиническими параметрами 86
4 Осуждение полученных результатов 89
Выводы 102
- Материалы и методы
- Оценка клинического ответа на проводимую антибактериальную терапию. Положительный и отрицательный клинический ответ
- Концентрация маркеров воспаления и клинический ответ на эмпирическую антибактериальную терапию
- Корреляция между изучаемыми цитокинами и клиническими параметрами
Введение к работе
Актуальность темы.
Пневмония является одной из наиболее часто встречающихся форм инфекций нижних дыхательных путей с ежегодной заболеваемостью по данным разных авторов от 650 тысяч до нескольких миллионов человек (Woodhead М., 1998; Ewig S., 2000; А.Г. Чучалин, 2002). На протяжении последних лет летальность пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОИТ остается на уровне 40-50% (HiraniNA исоавт., 1997).
В ряде клинических исследований (Barlett J., Dowell S.) была подтверждена важность раннего (в течение первых 8 часов) назначения адекватной эмпирической антибактериальной терапии с целью снижения летальности при внебольничной пневмони. У больных тяжелой ВП летальность не превышает 10%, если эмпирическая антибактериальная терапия адекватна, а пациенты демонстрируют положительный ответ на лечение в течение первых 72 часов (Leroy О., 1995). Однако Halm и соавт. в 1998 году высказали предположение о том, что у больных тяжелой пневмонией 48-72 часов недостаточно для изменения клинических параметров и, соответственно, определения эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии. Кроме того, Гиссенс И. и соавт. (2001) указывали, что получение пригодных для микробиологического анализа образцов мокроты возможно, как правило, менее чем в 50% случаев, а значения клинических параметров не конкретизированы и не подтверждены данными рандомизированных клинических исследований. В связи с этим крайне важной представляется проблема ранней оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии. Таким образом, требует решения вопрос о поиске новых более информативных маркеров эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией. В
5 некоторых исследованиях показана зависимость между концентрацией маркеров
воспаления (интерлейкинами (ИЛ)-6, 10 и С-реактивным белком (СРБ)) в плазме и
тяжестью пневмонии (Glynn и соавт.,1999, Antunes и соавт.,2002). Использование
бронхо-альвеолярного лаважа при пневмонии позволило выявить высокую
концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО-
а)) в лаважной жидкости. При этом выраженность местной воспалительной реакции
преобладала над системным образованием медиаторов (Monton et al. 1997). В то время
как van der Poll et al. (1997) подчеркивали, что преобладание системной концентрации
провоспалительных цитокинов над местной (ИЛ-6 и ФНО-ос) ассоциируется с
неблагоприятным исходом при сепсисе. Однако накопленные материалы исследований,
изучавших цитокины плазмы при пневмонии, не отражают аспекты их клинического
применения в качестве маркеров эффективности терапии при пневмонии. Особую
актуальность при этом приобретает изучение динамики циркулирующих про- и
противовоспалительных маркеров на фоне проведения этиотропной терапии и решение
вопроса о возможности их использования в ранней оценке эффективности
эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной
пневмонией.
Цель исследования: изучить динамику концентрации циркулирующих медиаторов
воспаления (ИЛ-6,8,10, ФНО-ос и СРБ) и их роль в оценке эффективности
эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной
пневмонией, сопровождающейся синдромом системного воспалительного ответа
(ССВО).
Задачи исследования
1. Охарактеризовать системную воспалительную реакцию у больных внебольничной
пневмонией (ВП), сопровождающейся ССВО, на основании уровня циркулирующих
провоспалительных (ИЛ-6, 8, ФНО-а, СРБ) и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров.
Сопоставить концентрацию про-и противовоспалительных маркеров (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) со значением таких клинических параметров, как температура, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений и число лейкоцитов, отражающих тяжесть состояния больных ВП.
Изучить влияние антибактериальной терапии на концентрацию медиаторов (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) системного воспалительного ответа у больных ВП.
Изучить прогностическую ценность количественного измерения циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) с целью ранней оценки эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии.
Разработать клинические рекомендации по использованию циркулирующих маркеров воспаления для оценки тяжести состояния больных ВП, сопровождающейся ССВО, и эффективности эмпирической антибактериальной терапии.
Научно-практическая значимость работы
Впервые исследовано влияние антибактериальной терапии на выраженность системного воспаления у больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО. Показана связь между концентрацией провоспалительных цитокинов с тяжестью течения пневмонии.
Обоснована необходимость проведения мониторинга эффективности антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП через 72 часа от ее начала, используя динамическую оценку концентрации ИЛ-6 и отношения ИЛ-6/ИЛ-10.
7 Впервые доказано, что возможность ранней оценки эффективности проводимой
антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП позволит уменьшить число случаев
нерационального использования и необоснованной смены антибактериальной терапии.
Внедрение результатов в практику
Использованные методики и результаты работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического и терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд. Основные положения работы излагаются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных тяжелой ВП, сопровождающейся ССВО, на момент госпитализации уровень циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, СРБ) достоверно выше, чем у больных нетяжелой пневмонией.
Степень выраженности синдрома системного воспалительного ответа, оцениваемая при помощи измерения концентрации маркеров воспаления в плазме крови, коррелирует с тяжестью состояния больных ВП, оцениваемой на основании клинических критериев.
В первые 48-72 часа ИЛ-6 и отношение ИЛ-6/ИЛ-10 обладают высокой прогностической ценностью в отношении ранней оценки клинического ответа на проведение эмпирической антибактериальной пневмонии у больных тяжелой ВП по сравнению с общепринятыми клиническими параметрами.
8 Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3- в иностранных
журналах.
Апробация работы
Основные результаты, полученные в ходе исследования, доложены на конференции
кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им.
И.М. Сеченова и лаборатории фармакокинетики НИЦ ММА им. И.М. Сеченова
(Москва 2003) и XIII European Respiratory Society Annual Congress (Вена, Австрия,
сентябрь 2003), на 3 международной конференции «Клинические исследования ЛС»
(Москва, 2003), на X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»
(Москва 2003, 2004).
Структура и объем работы
Основной текст диссертации изложен на 120 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 40 отечественных и 118 зарубежных источников.
Материалы и методы
В соответствии с вышеперечисленными критериями в исследование было включено 92 пациента. С учетом критериев тяжести BTS в первую группу вошли пациенты с тяжелым течением заболевания. Вторую группу составили пациенты с нетяжелой пневмонией. Контрольную группу составили больные пневмонией без признаков ССВО (таблица 10). Средний возраст больных группы 1 (п=31) составил 47±15 лет (17 мужчин /14 женщин). В группе 2 (п=31) средний возраст соответствовал 48.5±14 годам (16 мужчин/15 женщин). Среди больных контрольной группы (п=30) средний возраст равнялся 57±10 годам(17 мужчин/13 женщин). Таблица 10. Демографическая характеристика пациентов После оценки тяжести состояния пациентов по шкале SAPS II были выявлены достоверные отличия между сформированными группами. Так для лиц с тяжелой пневмонией вероятность летального исхода на момент госпитализации составила 5.25% (0.5%-15.29%), в то время как для пациентов с нетяжелой пневмонией данный показатель составил 1.52% (0.46%-9.67%; р 0.001). Характеристика состояния больных контрольной группы на основании шкалы SAPS II не проводилась, т.к. значение риска смертности приближалось к нулевому показателю. Все пациенты, как первой, так второй групп, в 1 день исследования соответствовали критериям ССВО и клиническому определению сепсиса. Около трети больных тяжелой пневмонией (35.5%) потребовали госпитализации в ОИТ, из них 63.6% потребовалось проведение ИВЛ. Во второй группе таких пациентов не было. Дополнительная ингаляционная оксигенотерапия понадобилась 54.9%( 17/31) больных 1 группы и 22.6% (7/31)-2 группы. Среди пациентов, включенных в группу 1, зарегистрировано три случая летального исхода, зафиксированные после окончания периода десятидневного наблюдения. Непосредственной причиной смерти в одном случае явилось развитие септического шока. В двух других случаях причиной смерти стало развитие СПОД, патогенетически связанное с основным заболеванием. Среди больных 2- ой и контрольной групп летальных исходов зафиксировано не было. Несмотря на разницу в тяжести состояния на момент госпитализации не было отмечено статистически значимой разницы в сроках пребывания больных в стационаре: 22 дня (9-28) для I группы, 17.5 дней (9-30) для второй, 13.5 (8-25) дней для контрольной группы. Наличие сопутствующей патологии было выявлено у 12 пациентов 1 группы (38.7%), 9 пациентов 2 группы (29%) и 4 пациентов, вошедших в контрольную группу (13.3%) (таблица 12). В структуре сопутствующей патологии среди больных 1 группы встречались: ХОБЛ, бронхиальная астма, хронический алкоголизм, ИБС, хронический гепатит С.
Среди сопутствующих заболеваний во 2 группе были отмечены ИБС, сахарный диабет 2 типа, пиелонефрит. У больных контрольной группы были отмечены бронхиальная астма, ИБС и пиелонефрит. При проведении анализа тяжести состояния по шкале SAPS II были выявлены максимальные значения вероятности смерти по шкале SAPS II в 1 день госпитализации -в первой группе данный показатель составил 5.25% (0.5-15.29), во второй- 1.52% (0.46-9.67), р 0.0001. В группе больных тяжелой пневмонией максимальное снижение медианы риска смертности произошло к 3 дню с 5.25% (0.5-15.29%) до 2.9%(0.5-9%), р=0.04. В группе пациентов с нетяжелой пневмонией не произошло статистически значимых колебаний данного показателя на протяжении всего периода наблюдения. Следует отметить, что на протяжении первых пяти дней наблюдения между двумя исследуемыми группами существовали достоверные различия. Значение показателя вероятности смерти на 7 и 10 день исследования не отличались между исследуемыми группами, также не было отмечено достоверных колебаний по сравнению с 5 днем исследования. По результатам рентгенологического исследования, проведенного всем больным при поступлении в стационар, не было выявлено достоверных различий в локализации воспалительного инфильтрата (таблица 14). У тяжелых больных достоверно чаще встречалась двусторонняя локализация пневмонии: 32.3% больных (10/31) по сравнению с 6.5% больных нетяжелой пневмонией (р=0.02).Среди больных контрольной группы пневмония всегда носила односторонний характер. У пациентов 1 и 2 группы были выявлены статистически достоверные различия по объему легочной ткани, вовлеченной в патологический процесс. Так, если у больных тяжелой пневмонией воспалительный процесс носил мультилобарный характер, было поражено в среднем 2 доли (1-4), то в второй группе данный показатель соответствовал 1 доле (1-3), р=0.01. В контрольной группе объем легочной ткани, вовлеченный в воспалительный процесс, также не превышал 1 доли. В равных количествах (по 6.5%) тяжелое течение пневмонии в 1 группе сопровождалось развитием ОНМК, острой почечной недостаточности, желудочно-кишечного кровотечения. Во второй группе развития таких осложнений отмечено не было. 22.6% (7/31) больных 1 группы соответствовали определению тяжелого сепсиса, что достоверно отличало их от 2 группы (р=0.01). Развитие септического шока было отмечено в равном проценте случаев у больных 1 и 2 групп (по 3.2% случаев, соответственно). В группе больных тяжелой пневмонией у 2 пациентов было отмечено развитие СПОД, закончившихся летальным исходом на 11 и 14 сутки с момента госпитализации. В 1 группе положительный результат микробиологического исследования посева мокроты был получен у 64.5% больных (17/31), во 2 группе -у 45% (14/31), в контрольной группе у 36.7% (11/30) больных, соответственно. Наиболее частым возбудителем пневмонии во всех изучаемых группах являлся S. pneumoniae, в т.ч. его пенициллинорезистентные штаммы. Частота встречаемости данного возбудителя составила 61% от общего количества выделенных микроорганизмов.
Далее по частоте встречаемости в 1 группе следуют S. pyogenes и Accinetobacter spp.B равном количестве по 9.7%, затем P. aeruginosa и К. pneumoniae по 6.5%. В группе нетяжелой пневмонии вторым по частоте встречаемости возбудителем пневмонии была К. pneumoniae (9.7% случаев), затем S.aureus и представители семейства Enterobactericae по 6.5%, соответственно. В мокроте, полученной от больных контрольной группы, единственным выделенным микроорганизмом стал S. pneumoniae. Посевы крови дали положительный результат у двух больных тяжелой пневмонией. В обоих случаях были выделены штаммы пенициллин-резистентного S. pneumoniae. 3.2. Оценка клинического ответа на проводимую антибактериальную терапию. Положительный и отрицательный клинический ответ. После проведения оценки эффективности назначенного лечения 18 пациентов из группы 1 и 12 пациентов из группы 2 не показали положительного клинического ответа на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию (таблица 18). Достоверное снижение температуры с 38.3 С (37.3-40 С ) до 37.3С (36.7-39.2С) (р 0,0001), частоты дыхательных движений с 22 (18-32) до 18 (16-22) в минуту (р=0,0002) и сердечного ритма с 103 (90-130) до 95 (80-120) ударов в минуту(р=0,0005) произошло среди пациентов 2 группы, положительно ответивших на терапию (таблица 14). Такая же закономерность для температуры и ЧДД была выявлена и у пациентов 1 группы с положительным ответом на проводимую эмпирическую терапию. Температура снизилась с 39 С (38-39.6 С ) до 37.7С (37.4-38С) (р=0,02), ЧДЦ с 28 (24-34) до 24(18-30) в минуту (р=0,02), ЧСС с 115( 105-160) до 100 (90-120) в минуту (р=0.06). У больных 1 группы с отрицательным ответом не было отмечено достоверного снижения ни одного из вышеперечисленных параметров (р 0.05). Характер температурной реакции, в данном случае, являлся ключевым параметром для оценки клинического эффекта проводимой антибактериальной терапии. Во второй группе, несмотря на отсутствие значимой динамики температурной реакции, у всех пациентов было отмечено снижение ЧДЦ и ЧСС. Ни в одной из исследуемых групп не произошло статистически значимых изменений количества лейкоцитов и их палочкоядерных форм. Все больные контрольной группы показали положительный клинический ответ на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию.
Оценка клинического ответа на проводимую антибактериальную терапию. Положительный и отрицательный клинический ответ
Средняя длительность проводимой в стационаре антибактериальной терапии достоверно не отличалась в 1 и 2 группах и составила 16 (9-28) дней в группе больных тяжелой пневмонией и 14 (8-29) дней в группе больных нетяжелой пневмонией. У больных контрольной группы данный показатель равнялся 9(7-14) дням, что оказалось достоверно меньше чем у больных 1 и 2 групп (р 0.05). Среди больных первой (12.9%), второй (19.4%) и контрольной групп (6.7%) были пациенты, получавшие антибактериальную терапию в амбулаторных условиях. Как следует из таблицы, в 1 группе в равном проценте случаев среди назначений преобладали(50%) полусинтетические пенициллины (ампициллин), в равном количестве встречались цефалоспорины 1 поколения (цефазолин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин). Пациентами второй группы в качестве амбулаторной терапии применялись следующие антибактериальные средства: полусинтетические пенициллины (ампициллин)-50%, фторхинолоны (офлоксацин)-16.7%, тетрациклин-16.7% и препарат группы макролидов спирамицин также в 16.7% случаев. В контрольной группе с одинаковой частотой применялись фторхинолоны (ципрофлоксацин) и тетрациклин (таблица 20). Назначения для группы больных нетяжелой пневмонией включали следующие комбинации антибиотиков: цефалоспорины 3 поколения в сочетании с макролидами (32.3%), цефалоспорины 3 поколения в сочетании с метронидазолом (9.7%), фторхинолоны с полусинтетическими пенициллинами (6.5%). Пациентам, составляющим контрольную группу, комбинированная антибактериальная терапия назначалась в 20% случаев и включала комбинации полусинтетических пенициллинов с макролидами (10%), фторхинолонов с полусинтетическими пенициллинами (10%). Через 72 часа с учетом клинической картины и данных микробиологического анализа мокроты антибактериальная терапия была модифицирована у 30 больных: 18 (58%) человек в 1 группе и 12 (38.7%) человек во 2 группе. В контрольной группе изменений антибактериальной терапии не последовало. В качестве монотерапии у больных тяжелой пневмонией фигурировали только цефалоспорины 3 и 4 поколений.
Макролиды, фторхинолоны, пенициллины исчезли из структуры монотерапии. Подавляющее же число больных этой группы продолжали получать комбнированную антибактериальную терапию, структура которой на 4 сутки выглядела следующим образом: цефалоспорины 3 поколения+макролиды, цефалоспорины 3 поколения+метронидазол, сочетание полусинтетических пенициллинов с макролидами, а также появившиеся в этой группе сочетания цефалоспоринов 3 поколения с фторхинолонами, фторхинолонов с аминогликозидами (рисунок 3). В группе больных нетяжелой пневмонией также произошло изменение структуры антибактериальной терапии. С 51.6% до 32.3% уменьшилось количество больных, получающих антибактериальную монотерапию. Возросло количество больных получающих цефалоспорины 3 поколения, в структуре монотерапии появились фторхинолоны (12.9% от общего количества больных). В структуре комбинированной антибактериальной терапии возрос процент пол.їм.їх получающих комбинацию цефалоепоринов 3 поколения с макролидами. 12.9% больных была назначена комбинация цефалоепоринов 3 поколения с фторхинолона.ми (пипрофлоксацин). обладающими антисинегнойной активностью. 3.4. Анализ стоимости проводимой антибактериальной терапии. Средняя стоимость I дня эмпирической антибактериальной герапии достоверно различалась у больных I. 2 и контрольной групп (р 0.0001). Затраты на проведение эмпирической антибактериальной терапии больных I группы составили 346 (290-346) рублей в сутки. Данный показатель достоверно превышал стоимость эмпирической терапии у больных второй (113(29-346)рублей, р=0.002) и контрольной группы (29 (29-233) рублей, рО.0001). После смены стоимость антибактериальной терапии в первой группе составила в среднем 346 (113-1500)рублей. Во второй группе было отмечено достоверное возрастание стоимости проводимой антибактериальной терапии до 317(113-346) рублей в сутки (рО.0001). В таблице 22 представлен анализ стоимости антибактериальной терапии у пациентов основной группы, с учетом клинического ответа. Затраты на эмпирическую антибактериальную терапию не различались внутри каждой из групп (р 0.05). У больных тяжелой пневмонией, не показавших клинического ответа, произошло достоверное возрастание стоимости суточных затрат на антибактериальную терапию с 289.5 (29-353) рублей до 510.5 (206-1500) рублей, р=0.04.
Основной причиной увеличения стоимости терапии послужило назначение цефалоспоринов 4 поколения (цефепим). Ежедневная стоимость антибактериальной терапии тяжелых больных с положительным клиническим ответом составила 346 (113-353)рубля. антибактериальной терапии (прямые затраты) составила в группе с отрицательным клиническим ответом 121.5 (29-346) рубль, возрастая до 233 (120-346) рублей на четвертые сутки (р=0.1). Ежедневная стоимость антибактериальной терапии больных второй группы с положительным клиническим ответом составила 123 (29-346) рубля. Анализ критериев ССВО (таблица 23), предложенных ACCP/SCCM (1992), указал на их различную информативность у пациентов с пневмонией группы 1 и группы 2 на момент госпитализации. Уровень температуры достоверно не отличался между пациентами сравниваемых групп (р=0.28). Аналогичная закономерность выявлена как для общего количества лейкоцитов (р = 0.5), так и для палочкоядерных форм (р = 0.08). Достоверно наибольшее различие между двумя основными группами характеризовали ЧДД (р=0.03) и ЧСС (р=0.0001). У всех пациентов 1 и 2 группы на момент госпитализации присутствовали 2 и более критериев ССВО, свидетельствующие о развитии сепсиса (таблица 24). На протяжении последующих 7 дней между больными 1 и 2 групп существовали достоверные различия по количеству критериев ССВО, встречающихся у больных обеих групп. В течение первых 5 суток состояние больных 1 группы соответствовало определению сепсиса (ACCP/SCCM, 1992) на основании сочетания 2 и более критериев ССВО при наличии доказанного очага инфекции. Подобная картина наблюдалась у больных 2 группы только в первые сутки от момента госпитализации. Таблица 24. Степень выраженности ССВО в зависимости от тяжести течения пневмонии. У всех пациентов 1 и 2 групп, включенных в исследование, обнаружен повышенный по сравнению с референтным интервалом уровень циркулирующего ИЛ-6 (таблица 25). В контрольной группе значение ИЛ-6 в первый день составило 26 pg/ml (3-59 pg/ml), что соответствовало референтному интервалу. При этом забор материала для анализа производился в течение первых суток нахождения в стационаре до введения первой дозы антибиотика. Наибольшая концентрация цитокина в группе 1 (медиана 743.5 pg/ml; процентили 115.3-42452 pg/ml) и в группе 2 (медиана 64.56 pg/ml; процентили 2.1- 454 pg/ml) обнаружена в первый день исследования (рО.0001).
Концентрация маркеров воспаления и клинический ответ на эмпирическую антибактериальную терапию
Ha момент госпитализации концентрация данного цитокина находилась в пределах референтного интервала у пациентов как первой ( медиана 21.5 pg/ml; процентили 6—29 pg/ml), второй групп (медиана 13 pg/ml; процентили 6-27 pg/ml), так и контрольной групп (медиана 12 pg/ml; процентили 6-20 pg/ml) р 0,05. Аналогичная картина, без статистически значимых колебаний концентрации ФНО-альфа, сохранялась на протяжении всего периода исследования (таблица 28). У всех пациентов был произведен расчет изменений концентрации ИЛ-6 на фоне антибактериальной терапии (Д), с целью определения выраженности и направленности колебаний. Все больные 1 группы, не ответившие на проведение эмпирической терапии показали снижение медианы ИЛ-6 к третьему дню (значение Д отрицательное). В подгруппе с положительным ответом медиана Д=-218, у части больных наблюдался крайне незначительный прирост ИЛ-6 (максимальное значение Д составило 6,3 pg/ml). Такая же картина была отмечена во 2 группе, где в обеих подгруппах медианы Д имели отрицательные значения, а максимальные значения (95 процентиль) были положительны (таблица 29). При проведении анализа значений Д, среди всех больных с положительным ответом на проведение эмпирической терапии у 81% было отмечено снижение уровня ИЛ-6 на третьи сутки и только у 19% пациентов наблюдался прирост концентрации данного цитокина к 3 суткам. Несмотря на клиническую неэффективность проводимого лечения, у 80% пациентов было отмечено выраженное падение концентации ИЛ-6. У 20% больных отмечен прирост концентрации к 3 дню исследования (рисунок 9). При анализе изменений концентрации ИЛ-6 в выделенных подгруппах были выявлены следующие особенности (таблица 30). Среди больных 1 группы с отрицательным клиническим ответом было зарегистрировано достоверное снижение медианы концентрации ИЛ-6 с 921 pg/ml( 130.1-42452 pg/ml) до 217 pg/ml(29-928 pg/ml), р=0.0002. У больных этой группы, положительно ответивших на терапию была выявлена аналогичная тенденция (р=0.02). Изменения концентрации ИЛ-8 у больных тяжелой пневмонией носили следующий характер: в подгруппе с отрицательным клиническим ответом снижение концентрации ИЛ-8 с 301.5 pg/ml (27-3684 pg/ml) носило недостоверный характер (р=0.07). В подгруппе с положительным клиническим ответом отмечался небольшой прирост медианы концентрации ИЛ-8 с 64 pg/ml(30-3363 pg/ml) до 74 pg/ml (32-402 pg/ml), который носил статистически недостоверный характер (р=0.9).
Недостоверное увеличение медианы концентрации ИЛ-8 было зафиксировано также среди больных 2 группы с отрицательным клиническим ответом: с 26.5 pg/ml (13-124 pg/ml) в первые сутки до 46.5 pg/ml (25-268 pg/ml; р=0.13). У пациентов этой группы, положительно ответивших на терапию снижение концентрации ИЛ-8 с 70 pg/ml(20-730 pg/ml) до 48 pg/ml(24-760 pg/ml) носило недостоверный характер (р=0.46). Анализируя изменения концентрации ИЛ-10, были выявлены следующие закономерности. Пациенты с тяжелой пневмонией и отрицательным клиническим ответом на проводимую терапию показали статистически значимое снижение концентрации медианы ИЛ-10 к третьему дню с 109 pg/ml (8-882 pg/ml) в первый день с момента госпитализации до 31.5 pg/ml (5-132 pg/ml) к третьему дню, р=0.01. В остальных подгруппах пациентом снижение концентрации ИЛ-10 носило недостоверный характер. У больных 1 группы, положительно ответивших на терапию медиана концентрации изменилась с 44 pg/ml(33-220 pg/ml) до 26.5 pg/ml( 13-51 pg/ml). Среди пациентов 2 группы как с отрицательным (медиана в 1 день составила 16.5 pg/ml, в 3 день-15 pg/ml, соответственно), так и с положительным клиническим ответом (медиана в I день составила 10 pg/ml, в 3 день - 9 pg/ml, соответственно) не было отмечено колебаний концентрации ИЛ-10 с 1 по 3 день исследования. Снижение концентрации СРБ к третьему дню у больных тяжелой пневмонией, не показавших клинического ответа на терапию носило статистически достоверный характер (рисунок 12). В данной подгруппе медиана концентрации снизилась с 239 pg/ml (136-496 pg/ml) до 175 pg/ml (101-289 pg/ml; р=0.03). У подгруппы, положительно ответивших больных, данные изменения носили недостоверный характер: было отмечено снижение медианы концентрации с 197 pg/ml (27.4-359.1 pg/ml) до 132 pg/ml (48.4-252 pg/ml; р=0.19). У пациентов с нетяжелой пневмонией положительный клинический ответ сопровождался достоверным снижением концентрации СРБ со 165.6 pg/ml(30-599.9 pg/ml) до 120.1 pg/ml(9.5-262.7 pg/ml), р=0.008. В подгруппе, не ответивших на терапию значимых колебаний СРБ между 1 и 3 днями госпитализации отмечено не было: медиана концентрации в 1 день составила 109 pg/ml, в 3 - 102.3 pg/ml, р=0.15 (рисунок 13). При оценке изменений величины отношения ИЛ-6/ИЛ-10 у больных пневмонией с признаками ССВО были выявлены следующие особенности. У больных тяжелой пневмонией, не показавших клинического ответа было отмечено достоверное снижение данного показателя к третьему дню с 26.5(6.7-80.16) до 14.16 (1.09-26; р=0.02).
В подгруппе с положительным ответом данная тенденция носила статистически недостоверный характер (р=0.38). У больных нетяжелой пневмонией, напротив, в подгруппе с положительным ответом было отмечено достоверное уменьшение отношения ИЛ-6/ИЛ-10 с 32.2 (0.64-185.6) до 2.92 (0.36-31.31), р=0.0098. У больных этой группы, не показавших ответа на терапию, колебания значений отношения ИЛ-6/ИЛ-10 имели статистически недостоверный характер. Концентрация ФНО-а в плазме крови больных пневмонией на протяжении всего периода наблюдения изменялась во всех подгруппах пациентов в рамках референтных величин, представленных производителем данного диагностического теста. 3.8. Анализ прогностической ценности маркеров в отношении клинического эффекта. Для каждого изучаемого показателя был проведен анализ чувствительности и специфичности для разделения пациентов на группы с положительным и отрицательным клиническим ответом (таблица 31). Расчет AUC (площади под кривой) при построении характеристической кривой позволил выявить показатели, обладающие максимальной эффективностью различать среди больных лиц с положительным и отрицательным клиническим ответом (общая точность теста). Максимальное значение AUC (0.77, р 0.001) в 1 день исследования было выявлено для отношения ИЛ-6/ИЛ-10 . Также достаточно высокой прогностической ценностью обладала величина ИЛ-6 (AUC=0.73, р=0.03). Чувствительность и специфичность для концентрации ИЛ-6-1000 pg/ml на 1 день исследования составили 88% и 54%, соответственно. Таким образом, у пациентов с концентрацией данного интерлейкина на момент госпитализации ниже 1000 pg/ml более вероятно развитие положительного клинического ответа на проведение антибактериальной терапии по сравнению с пациентами, у которых концентрация данного цитокина превышала 1000 pg/ml (рисунок 14). Значения других параметров в 1 сутки исследования не обладали должным уровнем чувствительности и специфичности в отношении возможного прогноза клинического ответа на проведение антибактериальной терапии. Высокий уровень корреляции также отмечен между уровнем ИЛ-6 и количеством критериев ССВО с 1 по 10 день исследования (г=0.57, рО.0001). Степень корреляции ИЛ-6 с выраженностью температурной реакции составила (г=0.42, рО.0001). Аналогичная картина отмечена и для уровня лейкоцитов крови (г=0.32, р=0.01). высокая степень корреляции существовала между уровнем ИЛ-6 и ЧДД(г=0.69, р 0.0001) и ЧСС (г=0.57, р 0.0001).
Корреляция между изучаемыми цитокинами и клиническими параметрами
В настоящей работе ставилась задача охарактеризовать системную воспалительную реакцию у больных внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО. Предполагается, что в основе ССВО при пневмонии лежат иммунные сдвиги, связанные с чрезмерным синтезом провоспалительных цитокинов, триггером которых, в данном случае, выступает возбудитель пневмонии. Появление признаков сепсиса свидетельствует о неблагоприятном течении патологии, а увеличение числа критериев ССВО соответствует более тяжелому прогнозу заболевания [58]. Это подтверждается фактом, что в 1 группе больных количество критериев ССВО на протяжении 7 дней госпитализации было выше, чем во 2 группе. На момент госпитализации пациенты с тяжелой пневмонией соответствовали всем четырем критериям ССВО. При развитии ССВО в системном кровотоке увеличивается концентрация про- и противовоспалительных медиаторов. Срыв ауторегуляторных механизмов ведет к массивному системному воспалению, характеризующемуся картиной развернутого ССВО и тяжелым сепсисом. Поражение эндотелия приводит к повышению его проницаемости, микротромбообразованию, сладж-синдрому, блокаде микроциркуляции. Постепенное истощение свертывающей-противосвертывающей системы, вазодилатация, перераспределение жидкости в интерстициальное пространство создают предпосылки для развития септического шока [143]. По-видимому, при пневмонии появление сопутствующих нарушений органов и систем возникает только у больных, соответствующих критериям ССВО, на фоне чрезмерного синтеза про- и противовоспалительных цитокинов, связанного с дисбалансом иммунного ответа организма. По результатам проведенного нами исследования для больных пневмонией, соответствующей критериям ССВО, характерен повышенный уровень таких медиаторов воспаления, как ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8 и СРВ в плазме крови по отношению к референтным интервалам для данных показателей, определяемых фирмами-производителями соответствующих тест-систем. У пациентов с тяжелым течением заболевания концентрация ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8 и СРБ на момент госпитализации значительно превосходила уровень этих показателей в группе больных нетяжелой пневмонией, также сопровождаемой ССВО. Для ИЛ-6 медиана концентрации в 1 группе составила 743.5 pg/ml, во 2 группе -64.56 pg/ml, рО.0001. Для ИЛ-10: 82 pg/ml и 12 pg/ml, соответственно, при р=0.002.
Максимальное значение отношения ИЛ-6/ИЛ-10 также было зафиксировано в первый день исследования: у больных тяжелой пневмонией медиана данного показателя составила 23.36, для больных нетяжелой пневмонией 21.37, р 0.05. Величина ИЛ-8 в 1 группе составила 283 pg/ml, во второй-59 pg/ml, соответственно, р=0.03. Медиана концентрации СРБ в группе больных тяжелой пневмонией (231 pg/ml) достоверно превышала данный показатель у больных нетяжелой пневмонией (137 pg/ml), р 0.05. Выявленные изменения показали, что, несмотря на тот факт, что все больные основной группы на момент госпитализации отвечали критериям ССВО, системный воспалительный ответ был значительно более выражен у больных тяжелой пневмонией. В исследовании Antunes G. (2002) у пациентов с тяжелой пневмонией отмечался повышенный по сравнению с референтными интервалами уровень циркулирующего ФНО-а, с достоверным снижением у большинства пациентов к 3-5 дню госпитализации. Нами же не обнаружено значимых различий в значении ФНО-а между двумя изучаемыми группами больных, у всех больных на протяжении исследования данный показатель находился в пределах референтного интервала. Возможно, это связано с доминирующим увеличением концентрации ФНО-а в ткани легкого по сравнению с сывороткой крови. Известно, что ФНО-а является одним из первых цитокинов, продуцируемых макрофагами в ответ на бактериальную инвазию, который, в свою очередь, обладает очень коротким периодом полувыведения (Т\а). Возможно у большинства госпитализированных пациентов первый забор крови производится, когда пик выброса ФНО-а в системный кровоток уже миновал. Отличительной особенностью нашего исследования являлся десятидневный мониторинг концентрации лабораторных маркеров ССВО, так как именно изучение динамики концентрации данных показателей имеет важную клиническую и прогностическую значимость в оценке тяжести состояния больных и эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии. При проведении подобных научных исследований, как правило, анализировались концентрации про-и противовоспалительных маркеров ССВО у больных пневмонией в один определенный момент времени (обычно на момент госпитализации, Puren 1995;Pinsky 1999). Изучаемые группы больных достоверно различались между собой по уровню ИЛ-6 на протяжении всего периода исследования. В группе больных тяжелой пневмонией в период с 1 по 10 день произошло достоверное снижение концентрации ИЛ-6 с 743.5 pg/ml до 12.94 pg/ml, р=0.0001. Аналогичное снижение концентрации ИЛ-6 наблюдалось и в группе пациентов с нетяжелой пневмонией (р 0.0001). Снижение концентрации ИЛ-10 (маркера компенсаторного противовоспалительного ответа организма) с минимальным уровнем на 10 день исследования отмечалось только в 1 группе больных (р=0.006). Во 2 группе значения концентрации ИЛ-10 находились в пределах референтного интервала. Степень активации провоспалительного и, как следствие, противовоспалительного звеньев цитокинового ответа в рамках ССВО может быть охарактеризована показателем отношения ИЛ-6/ИЛ-10, где ИЛ-6 является маркером воспалительного звена, а ИЛ-10, соответственно, противовоспалительного.
Достоверная тенденция к снижению величины отношения ИЛ-6/ИЛ-10 наблюдалась на протяжении всего периода исследования в обеих группах с выраженной разницей в показателе на 7 день (р 0.05). Выявленная высокая степень прямой корреляции между ИЛ-6 и ИЛ-10 (г=0.55) подтверждает выдвинутую в последние годы гипотезу о существовании противовоспалительной реакции организма, противодействующей и ослабляющей эффекты воспаления. Одним из представителей этой группы медиаторов является ИЛ-10. В проведенном нами исследовании показано, что системный воспалительный ответ при развитии тяжелой пневмонии ограничивался при помощи противовоспалительной реакции, проявляющейся повышенным уровнем ИЛ-10 при поступлении в стационар, с тенденцией к снижению после 72 часов антибактериальной терапии. Изменения концентрации ИЛ-8 на протяжении периода исследования, как в первой, так и во второй группе пациентов носили статистически недостоверный характер (р 0.05). Различия в медиане концентрации между сравниваемыми группами существовали только на момент госпитализации. Недостоверная разница между группами по уровню ИЛ-8 в плазме, вероятно, связана с его, преимущественно, локальным синтезом и низкой концентрацией в системном кровотоке. Данное предположение согласуется с исследованием Chollet-Martin, показавшим преобладание ИЛ-8 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа по сравнению с плазмой крови у пациентов с пневмонией, осложнившейся развитием ОРДС [64]. У пациентов с тяжелым состоянием, оцениваемым по шкале BTS, отмечена более высокая концентрация СРБ на протяжении семи дней исследования (р 0.05). К 10 дню наблюдения, когда значение СРБ значительно снизилось в каждой группе (р 0.0001), достоверной разницы в уровне изучаемого протеина у больных сравниваемых групп не отмечалось (р 0.05). В ряде более ранних исследований СРБ позиционировался в качестве более раннего и чувствительного маркер развития пневмонии по сравнению с клиническими данными [145]. В настоящее время роль индуктора синтеза белков острой фазы (в т.ч. СРБ) в течении воспалительного процесса отводится ИЛ-6. Выявленная в нашем исследовании высокая степень корреляции с ИЛ-6 (г=0.60) указывает на связь синтеза СРБ с ИЛ-6. Для ИЛ-6 и ИЛ-10 была выявлена положительная корреляция с тяжестью состояния больных пневмонией, оцениваемой по шкале SAPS П. ИЛ-6 показал максимальный среди всех маркеров уровень положительной корреляции с тяжестью состояния пациентов на протяжении 10 дней исследования, г=0.50.
