Введение к работе
С&93$>3
Актуальность проблемы. Лекарственная регуляция экологозависимых патологических процессов и поиск фармакологически активных веществ, обладающих способностью связывать и выводить из организма токсические вещества, являются важными проблемами экспериментальной фармакологии и экологической медицины (Гичев, 1999; Mandelbaum, 2001; Pande, Flora, 2002). Среди экологических факторов, оказывающих негативное воздействие на биосферу, большую долю занимают тяжелые металлы (Трахтенберг и др., 1994; Levin, Goldberg, 2000; Nowak, Chmielnicka, 2000; Liu et al., 2001), поступление которых в организм человека даже в небольших количествах опасно для здоровья в связи с такими их биологическими особенностями, как способность к кумуляции, высока." токсичность по отношению к жизненно важным органам и системам, возможность мутагенного, канцерогенного, тератогенного, эмбрио-токсического к гонадотоксического действия (Waalkes, 2000; Devi et al., 2001; Mouron et a'., 2001; Formigli et al., 2002; Jemal et al., 2002; McMurray, Tainer, 2003). Хронические отравления органическими и небргачическими соединениями тяжелых металлов встречаются все чаще как среди взрослого населения (Lee, 1999; Levin, Goldberg, 2000; Erfurth et al., 2001; Moon et al., 2003), так и среди детей (Counter et al., 2000; Bradman et al., 2001; Dietrich et al., 2001; Gao et al., 2001). Так, в США о«голо 1 млн. детей в возрасте от 1 года до 5 лет, или 4,4% населения этого возраста, имеют повышенный уровень свинца в крови (Rogan, Ware, 2003).
Важное значение в решении этих проблем принадлежит методам фармакологической коррекции и профилактики хронических интоксикаций тяжелыми металлами, такими как свинец, кадмий, ртуть и медь с помощью средств, пре-пятстпующих абсорбции этих веществ и способствующих их выведению из организма (Waters et al., 2001; Tandoa et al., 2002). Однако современные лекарственные препараты, способные эффективно свяэыкать тяжелые металлы, предназначены главным образом для лечения острых отравлений, и в силу их до-
4 вольно высокой токсичности они мало пригодны для коррекции и, тем более, для профилактики хронических отравлений этими металлами (Ferner, 2001; Marcus, 2001, Cremin et al., 2001). Потенциальные средства, предназначенные для ускорения выведения тяжелых металлов из организма, должны быть удобны в использовании, не оказывать раздражающего действия, не вызывать токсических реакций и не нарушать водно-электролитный баланс при длительном применении. При этом они должны обладать селективностью к ионам тяжелых металлов и проявлять высокую сорбционную активность.
Исходя из данных литературы, в качестве перспективных соединений, обладающих указанными свойствами, рассматриваются природные соединения полисахаридной структуры (Хотимченко и др., 2001а, б, 2002). Будучи представителями пищевых волокон, они оказывают благотворное влияние на состояние желудочно-кишечного тракта и могут применяться практически без ограничений (Plaami, 1997; Хотимченко, Кропотов, 1999; Ito et al., 2000; Matsumoto et al., 2004). Однако сведения о сорбции тяжелых металлов ограничены главным образом данными по пектинам и альгинам и отсутствуют публикации о металл-связывающей активности других некрахмальных полисахаридов, что и определило цели и задачи настоящей работы.
Цель исследования. Цель работы состояла в сравнительной оценке ме-таллсвязывающей активности некрахмальных полисахаридов и экспериментальном обосновании применения этих веществ для уменьшения абсорбции и ускорения элиминации тяжелых металлов.
Задачи работы:
-
Изучить сорбционные свойства высогсоэтерифицированного и низко-этерифицированного пектинов, пектата кальция, солей альгиновой кислоты, каррагинанов, фукоидана, зостерина и хитозана при взаимодействии с ионами тяжелых металлов в изменяющихся условиях среды in vitro.
-
С помощью изотерм Лэнгмюра определить сорбционную емкость некрахмальных полисахармдов в отношении ионов свинца, кадмия и меди.
-
Оценить способность некрахмальных полисахаридов снижать абсорбцию тяжелых металлов в желудочно-кишечном тракте экспериментальных животных.
-
Провести сравнительный анализ способности некрахмальных полисахаридов выводить из внутренних органов и костей депонированные тяжелые металлы.
-
Исследовать метаболические эффекты полисахаридов с высокой ме-таллсвязывающей активностью при экспериментальной свинцовой интоксикации.
Научная новизна. В работе впервые были проведены сравнительные исследования сорбционной активности некрахмальных полисахаридов в отношении тяжелых металлов при различных значениях рН среды и изучена кинетика их связывания. Была определена сорбционная емкость полисахаридов и лекарственных препаратов энтсросорбентов. На модели свинцовой интоксикации лабораторных животных были определены наиболее эффективные некрахмальные полисахариды, способные связывать этот металл в кишечнике и подавлять его абсорбцию, а также выводить депонированный металл из внутренних органов. Впервые исследованы эффекты препаратов на основе низкозтерифициро-ваиных пектинов при нарушении функционального состояния внутренних органов, обусловленных избыточным поступлением свинца в организм экспериментальных животных.
Практическая значимость. На основании проведенных экспериментальных исследований предложены новые источники для разработки лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище, обладающих высокой (иеталлсвязываюшей активностью, предназначенные для лечения и профилактики хронических интоксикаций тяжелыми металлами.
В качестве наиболее перспективных соединений из исследованных некрахмальных полисахаридов рассматриваются пектины с низкой степенью верификации, пектаты и соли альгиновой кислоты.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Некрахмальные полисахариды являются эффективным средством свя
зывания тяжелых металлов; они могут стать основой для создания лекарствен
ных препаратов, предназначенных для фармакотерапии хронических отравле
ний тяжелыми металлами.
2. Применение препаратов некрахмальных полисахаридов улучшает
функциональное состояние внутренних органов р условиях интоксикации тя
желыми металлами.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 2-м съезде Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003), на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседанчи Проблемной комиссии по внутренним болезням, фармакологии и клинической фармакологии Владивостокского государственного медицинского университета. По результатам обсуждения диссертация была рекомендована к защите.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация выполнена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы.
Работа содержит 47 рисунков и 15 таблиц. Библиография состоит из 42 отечественных и 232 зарубежных источников.
