Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1.Обзор литературы
Механизм действия 9
Нежелательные лекарственные реакции 15
Особенности диклофенака 19
Особенности ибупрофена 21
Взаимодействие НПВС с ЛС других групп 22
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 26
Фармакогенетика НПВС 27
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования ... 33
Клиническая характеристика больных. 33
Методы исследования 35
Методы оценки эффективности и безопасности препаратов 35
Материалы и методы определения параметров фармакокинетики 37
Методики количественного определения изучаемых препаратов 38
Расчет фармакокинетических параметров 40
Выбор и рандомизация волонтеров 40
Тактика проведения исследования параметров фармакокинетики у волонтеров 42
ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение
Оценка эффективности препаратов диклофенак и ибупрофен.
3.1.1. Анализ динамики клинических и лабораторных показателей активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом . 44
3.1.2. Анализ динамики клинических показателей активности воспалительного процесса у больных остеоартро-зом коленных суставов. 56
3.2. Анализ динамики лабораторных показателей перекисного окисления липидов, полученных при применении диклофенака и ибупрофена для лечения больных ревматоидным артритом. 63
3.3. Оценка безопасности применения препаратов диклофенака и ибупрофена 75
3.4. Оценка фармакокинетических показателей новых воспроизведенных НПВС 79
ГЛАВА 4. Заключение 87
Выводы 95
Практические рекомендации 96
Приложение 97
Список литературы 106
- Нежелательные лекарственные реакции
- Методики количественного определения изучаемых препаратов
- Анализ динамики клинических и лабораторных показателей активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом
- Оценка фармакокинетических показателей новых воспроизведенных НПВС
Введение к работе
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются наиболее широко назначаемой группой лекарств во всем мире. Ежедневно свыше 30 млн. людей в мире принимают какое-либо НПВС, из них 40% — в возрасте старше 60 лет. Рекомендованный перечень основных (жизненно необходимых) лекарственных средств ВОЗ включает в себя два НПВС: диклофенак и ибупрофен.
Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВС как обезболивающих препаратов относительно невелики [20, 116, 129]. Обзоры нескольких десятков клинических испытаний различных НПВС при остеоартрозе (ОА) и ревматоидном артрите (РА) не дают оснований ранжировать эти лекарства по степени их эффективности [24,86].
Если эффективность НПВС примерно одинакова, то основанием для их выбора мог бы стать профиль безопасности. Прием НПВС является одной из самых частых причин развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), прежде всего из-за высокой частоты их применения как по назначению врача, так и в качестве средств самолечения [19, 57, 88, 123]. Так, в Великобритании НПВС составляют 5% всех назначаемых лекарств, однако на их долю приходится 25% всех НЛР, о которых сообщается в Комитет по безопасности медикаментов. В то же время, по официальным оценкам, в Великобритании 3-4 тыс. смертельных случаев ежегодно обусловлены НЛР НПВС [130]. В США использование НПВС ежегодно приводит к более 70 тыс. госпитализаций и 7 тыс. смертельных случаев. В России рынок НПВС представлен главным образом генерическими препаратами. Таким образом, актуальным предоставляется сравнительное изучение фармакокинетики, клинической эффективности и безопасности именно генерических препаратов НПВС.
Цель работы
Оценить фармакокинетические параметры, клиническую эффективность и безопасность генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом.
Задачи исследования
Изучить биоэквивалентность генерических препаратов диклофенака и ибупрофена по сравнению с оригинальными препаратами.
Сопоставить клиническую эффективность генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом.
Изучить потенциал антиоксидантного действия генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с ревматоидным артритом.
Сопоставить параметры безопасности в отношении развития га-стротоксичности генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом.
Научная новизна
Впервые были сопоставлены параметры безопасности в отношении
развития гастротоксичности при применении генерических препаратов диклофенака и ибупрофена.
Впервые оценен антиоксидантный потенциал генерических препаратов диклофенака и ибупрофена по результатам анализа изменения концентрации МДА в сочетании с комплексом параметров, характеризующих антиоксидантную систему клетки.
Впервые исследована биоэквивалентность новых генерических препаратов диклофенака и ибупрофена по сравнению с оригинальными препаратами.
Апробация работы
Результаты проведенных исследований были представлены на:
VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002.
В ведомостях Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, 2000, 2001, 2007.
В Международных публикациях: AESGP, Brussels, 2003, 2007.
Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы 19 октября 2007 года.
Публикации
Основные положения диссертации опубликованы в 8 работах.
Структура и объем диссертации
Диссертация (123 страниц текста) состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 182 источника (83 на русском и 99 на иностранных языках). Работа проиллюстрирована 26 таблицами и 45 рисунками.
Нежелательные лекарственные реакции
Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% — эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% - кровотечения и перфорации [30,44,58,121,143,164].
В настоящее время выделен специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия. Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них — органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.
Пораэюение слизистой желудка протекает в 3 стадии: 1) торможение синтеза ПГ в слизистой; 2) уменьшение опосредованной ПГ выработки защитной слизи и бикарбонатов; 3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией. Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в ан-тральном или препилорическом отделе.
Ряд экспериментов показал, что наиболее опасными могут считаться первые недели приёма НПВС. Эндоскопическое обследование, проведённое у пациентов, применявших непрерывную терапию НПВС на протяжении 6 месяцев, показало, что только у 32% пациентов слизистая оболочка желудка (СОЖ) остаётся в норме. У оставшихся 68% выявляются патологические изменения слизистой. Гистологически слизистая вокруг язвы, вызванной НПВС, обычно нормальная или только слегка воспалена в отличие от хронического гастрита, при типичных хронических язвах желудка [81,165].
Иногда первым проявлением НПВС-гастродуоденопатии оказываются угрожающие жизни кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование [146,148]. Одной из главных причин поражения СОЖ является влияние НПВС на синтез ПГ и простациклина, принимающих участие в регуляции желудочного кровообращения. ПГ-Е2 в СОЖ угнетает секрецию желудочного сока, уменьшает содержание в нем соляной кислоты и пепсина, уменьшая секрецию, стимулируемую пентагастрином. Подавляя образование ПГ путем блокирования ЦОГ, НПВС ведут к снижению рН желудочного сока, нарушению процессов образования защитных мукополисахаридов, снижению репаративной способности слизистой оболочки, увеличению отторжения эпителия СОЖ. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению внутриклеточного цАМФ и энергообразования, вследствие чего нарушается микроциркуляция в СОЖ.
Наряду с этим тормозится ПГ - стимулируемый биосинтез фосфолипи-дов и гликолипидов, что уменьшает устойчивость СОЖ к действию кислотной агрессии.
Одной из причин поражения СОЖ могут быть снижение разности трансмукозного потенциала в желудке и повышение обратной диффузии ионов ГҐ", а в кислой среде - увеличение проницаемости апикальных мембран СОЖ. Аспирин даже в низких концентрациях вызывает дезорганизацию желудочного сурфактанта. Считается также, что ацетилсалициловая кислота (АСК) вызывает нарушение плотности соединений между эпителиальными клетками в СОЖ и снижает ее барьерную функцию [19,137,167].
НПВС поражают гидрофобный слой на поверхности СОЖ, обедняют состав фосфолипидов, ингибируют секрецию компонентов желудочной слизи - гексозаминов, фу коз, мукополисахаридов. Под воздействием АСК разрушается гликопротеин поверхностного слоя СОЖ в теле желудка на 54%, в антральном отделе на 72%, тогда как повышение гликопротеинов связывают с началом заживления язвенного дефекта.
Не исключено, что нарушение целостности СОЖ связано не только с влиянием НПВС на синтез ПГ, но также с уменьшением синтеза лейкотрие-нов в связи с угнетением липооксигеназы, что в свою очередь приводит к уменьшению количества слизи, обладающей гастропротективными свойствами. Как следует из табл. 1.З.1., наиболее высокий ульцерогенный риск существует при приёме таких НПВС, как пироксикам, кетопрофен и толме-тин, а наименьший - ибупрофен и диклофенак. Индекс гастроинтестинальной токсичности НПВС (соотношение доз, вызывающих в 50% случаев противовоспалительный и ульцерогенный эффекты) представлен в табл. 1.3.2.
Методики количественного определения изучаемых препаратов
Эффективность диклофенака и ибупрофена оценивали по влиянию на активность и прогрессирование основного заболевания. Для определения активности РА и степени тяжести ОА в настоящее время принято использовать комплексный подход, основанный на одновременной регистрации нескольких показателей. Наиболее значимые из них входят в так называемый базовый набор, разработанный АКР в 1987 году [152,155,175]. Он включает число болезненных при пальпации суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), продолжительность утренней скованности, оценку выраженности артралгий, общую оценку активности заболевания больным и врачом (тест Lee, опросник состояния здоровья — HAQ), результаты определения функции суставов и лабораторные данные (один-два острофазовых показателей). Признаки, входящие в состав объединенных показателей, оценивались суммарно или по отдельности. Последний подход реализован в предложенных АКР критериях оценки эффективности терапии, согласно которым выделяют 3 степени эффективности препарата. Минимально значимым клиническим улучшением считается уменьшение как минимум на 20% двух основных параметров (ЧБС и ЧПС) и не менее 3 из 5 оставшихся показателей базового набора (АКР20). Более высокие степени эффективности - это уменьшение тех же показателей не менее чем на 50% (АКР50) и не менее чем на 70% (АКР70) [176]. Критерии АКР — общепризнанное средство для оценки динамики активности РА и ОА на фоне проводимой терапии, но они не могут быть использованы для определения степени активности болезни. Более универсальным инструментом, который нами использован у больных с РА, - показатель активности болезни — disease activity score (DAS) [114,115]. Он представляет собой суммарный индекс, который вычисляется на основе нескольких показателей активности и позволяет оценивать как динамику состояния больного, так и его текущий статус. Существует несколько модификаций DAS. В данной работе применен наиболее популярный DAS28, основанный на оценке состояния 28 суставов [160]. В число анализируемых входят проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, плечевые и коленные суставы. При их осмотре определяют ЧБС и ЧПС. Кроме того, учитывались СОЭ и общая оценка больным состояния своего здоровья (ОСЗ) по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). На отрезке длиной 100 мм нулевая отметка отражала полное отсутствие клинического проявления суставного синдрома, а 100 мм отметка соответствовала максимальным его проявлениям. Абсолютная величина каждого из этих показателей подвергается математическому преобразованию, после чего полученные значения суммируются: DAS 28 = 0,56л/ЧБС + 0,28V4nC + 0,70 In СОЭ + 0,014 ОСЗ [60]. DAS28 широко используется при проведении клинических испытаний и зарекомендовал себя как достаточно информативный и надежный показатель. Вместе с тем его вычисление является довольно сложной и громоздкой процедурой. Поэтому он не пригоден для использования в повседневной клинической практике, и оценка активности РА в практическом здравоохранении осуществляется произвольно, на основании личного опыта врачей-ревматологов [160].
В связи с этим использовали показатель воспалительной активности (ПВА), пригодный для оценки активности РА в условиях широкой клинической практики. ПВА был сформирован на основе DAS28 и включает 3 исходных компонента — ЧПС, которое определялось при исследовании 28 суставов, ОСЗ и СОЭ. Для вычисления ПВА все 3 показателя суммируются. При этом числовые значения ОСЗ и СОЭ не подвергаются предварительному преобразованию, а ЧПС увеличивается в 10 раз, что позволяет привести величину данного показателя в соответствие с его реальной клинической значимостью по отношению к двум другим параметрам: ПВА = 10 ЧПС + ОСЗ + СОЭ [60,61].
Наличие и динамику внесуставных проявлений оценивали клинически, а также рентгенологическими и ультразвуковыми методами. Лабора торно определяли уровни С-реактивного белка (СРБ) [45,54], фибриногена [45,107], параметры ПОЛ: уровень МДА, ВГ, активности СОД (КФ 1.15.1.1, супероксид: супероксид-оксидоредуктаза), ГР (КФ 1.6.4.2) [13,74] в сыворотке крови.
Оценка выраженности болевого синдрома, скованности и функциональной активности пораженного коленного сустава у больных с ОА проводилась определением функционального индекса WOMAC.
Оценивались нежелательные явления и общая переносимость терапии. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) производили с помощью гастроскопа FUSCNON LIGHT SOURSE FIL-150. Перед использованием больным выполнялась местная анестезия глоточного кольца 10% раствором лидокаина. Исследование проводилось в положении лежа на левом боку под визуальным контролем врача.
Анализ динамики клинических и лабораторных показателей активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом
При более детальном рассмотрении составляющих болевого суставного синдрома удалось выяснить следующее. В нашем исследовании исходно продолжительность утренней скованности составила 143±152 мин. К окончанию первого месяца лечения скованность уменьшилась по продолжительности в группе применения диклофенака у 43% пациентов, в группе применения ибупрофена - у 51%. При этом среднее значение процента снижения продолжительности утренней скованности в группе применения диклофенака составило 41,3% (р 0,05), а в группе применения ибупрофена - 35,7% (р 0,05). В последующем сохранялось умеренное снижение продолжительности утренней скованности линейного характера вплоть до 24 недели исследования. Показатели уровня боли в мм по ВАШ и продолжительности утренней скованности достоверно коррелировали (г = 0,95; р 0,05). При этом исследуемый параметр, также как и уровень боли по ВАШ, достиг достоверно значимого уровня снижения уже к окончанию 12 недели. На 12 и 24 неделе в группе применения диклофенака 53% и 62% пациентов соответственно отметили уменьшение продолжительности и выраженности утренней скованности суставов. В группе применения ибупрофена в сопоставимые сроки аналогичное улучшение отметили 56% и 66% пациентов.
Анализируя динамику снижения СОЭ выявлено умеренное уменьшение значения этого показателя активности воспалительного процесса у большинства больных РА. Исходная СОЭ до лечения составила в среднем 37,2 мм/час, что соответствует 2 степени лабораторной активности РА. При применении диклофенака отмечается снижение СОЭ от исходного уровня на 22,7 - 24,5% в первые 4-12 недель лечения и на 32,8-35,5%) в последующие 16-24 недели. К окончанию срока исследования у 8 (20,5%) пациентов достигнута нормализация значения показателя СОЭ ( 16 мм/час), у 19 (48,7%) - СОЭ снизилась. При этом имели абсолютное значение СОЭ до 25 мм/час 8 (20,5%) пациентов, до 30 - 6 (15,4%). У 4 пациентов СОЭ повысилась. Достоверное снижение СОЭ при применении диклофенака свидетельствует о терапевтической эффективности проводимого лечения, однако средние значения СОЭ в различных сроках исследования: 28,1 - 25,0 - 23,8 - 24,0 мм/час - не позволяют сделать выводы о переходе на фоне лечения диклофенаком активности РА в категорию с меньшей степенью выраженности лабораторных проявлений воспаления.
При использовании ибупрофена СОЭ снизилась в среднем на 32% (р 0,01) на 12 неделе лечения, и эти уровни значения показателя сохранялись до 24 недели с небольшими (±2,5-3,5%) колебаниями в различные сроки проводимого исследования. У 11 (26,8%) отмечалась уже к 12 недели нормализация СОЭ ( 20 мм/час). У 9 (23%) пациентов СОЭ практически не снизилась на протяжении всего исследования с колебаниями каждые 4 недели на ±3-6 мм/час. У 6 (14,6%) мы отметили незначительный рост СОЭ (на 3-5 мм/час) не линейного характера в различные сроки исследования.
В обеих группах большинство больных отметили удовлетворительный эффект. В анализе терапевтической эффективности проводимого лечения РА в качестве универсального инструмента используют показатель активности болезни - disease activity score (DAS) [114,115]. Он представляет собой суммарный индекс, который вычисляется на основе нескольких показателей активности и позволяет оценивать как динамику состояния больного, так и его текущий статус.
При применении в качестве препарата лечения диклофенака достоверно отмечается линейное снижение значения показателя DAS28 до 16 недели: через 4 недели - на 12,9% (р 0,05), через 8 - на 20,1% (р 0,05), через 12 -на 22,8%, через 16 - на 27,8% (р 0,05). В последующие сроки динамика снижения значения показателя DAS28 сохраняет линейный характер, достигая абсолютного значения 4,51±6,2 в конце 24 недели лечения, оказываясь таким образом ниже исходного уровня (6,37±3,16 - значения показателя до лечения) на 29,2% (р 0,01).
При применении в качестве препарата лечения ибупрофена нами выявлено достоверное линейное снижение значения показателя DAS28 до 24 не дели: через 4 недели отмечается снижение величины DAS28 на 7,7%, через 8 - на 11,9% (р 0,05), через 12 - на 19,2% (р 0,05), через 16 - на 21% (р 0,05), через 20 - на 24,8%, через 24 - на 27,2% (р 0,05), достигая абсолютного значения 4,64±5,04. Таким образом, на фоне применения в качестве препаратов лечения диклофенака и ибупрофена отмечается достоверное уменьшение активности РА по показателю DAS28 на 29,2 и 21,2% соответственно, что позволяет сделать вывод о сопоставимой терапевтической эффективности исследуемых лекарственных средств. Однако на фоне применения диклофенака клинико-лабораторное улучшение у пациентов достигнуто на 8 недель раньше, чем при использовании ибупрофена.
DAS28 широко используется при проведении клинических испытаний и зарекомендовал себя как достаточно информативный и надежный показатель [160,175,176]. Вместе с тем его вычисление является довольно сложной и громоздкой процедурой. Поэтому он не пригоден для использования в повседневной клинической практике, и оценка активности РА в практическом здравоохранении осуществляется произвольно, на основании личного опыта врачей-ревматологов. В качестве величины, определяющей активность РА, нами использован также показатель воспалительной активности- -ПВА, применяемый с 2005 г. в клинической практике. ПВА был сформирован на основе DAS28. Он включает 3 исходных компонента - ЧПС, которое определялось при исследовании 28 суставов, ОСЗ и СОЭ. Для вычисления ПВА все 3 показателя суммируются. При этом числовые значения ОСЗ и СОЭ не подвергаются предварительному преобразованию, а ЧПС увеличивается в 10 раз, что позволяет привести величину данного показателя в соответствие с его реальной клинической значимостью по отношению к двум другим параметрам: ПВА = 10 ЧПС + ОСЗ + СОЭ [60,61].
Оценка фармакокинетических показателей новых воспроизведенных НПВС
В настоящее время имеется большое количество работ, посвященных сравнительному аспекту того или иного НПВС.
В нашей работе установлено значительное уменьшение клинических проявлений и выраженности лабораторных показателей воспаления при РА 1-2 степени активности на фоне применения генерических препаратов диклофенака и ибупрофена. Редукция основных клинических проявлений имела по большинству показателей линейный характер, однако большинство анализируемых параметров на фоне применения диклофенака имели тенденцию к нормализации в более ранние сроки. Например, показатели, такие как уменьшение продолжительности утренней скованности суставов, ЧБС, ЧПС, уровень фибриногена, СРБ, суммарные показатели DAS28 и ПВА достоверно уменьшились и достигли клинически значимой величины уже через 12 недель, что свидетельствует об удовлетворительном и хорошем в ряде случаев эффекте от проводимого лечения. Значения этих показателей улучшились и в последующие сроки наблюдения, однако характер кривой зависимости величины параметра от продолжительности лечения имел с 12 до 24 недели наблюдения графически более пологое направление. При использовании ибупрофена регистрировалась сопоставимая с дикло-фенаком по ряду параметров терапевтическая эффективность. В целом к 24 неделе лечения ибупрофеном отмечаются незначительно уступающие по достигнутым результатам в сравнении с использованием диклофенака уровни величин боли в мм по ВАШ, ЧБС, ЧПС, СОЭ, СРБ. Полученные данные согласуются с литературными данными об эффективности оригинального препарата диклофенака натрия [37,112,126]
При анализе клинической эффективности использования диклофенака и ибупрофена у больных с ОА выявлена сопоставимые показатели с достижением значений в аналогичные сроки [88,134]. Однако количество НЛР в виде поражений ЖКТ наблюдалось значительно чаще в группе больных, получающих диклофенак [113,168]. В группе больных, принимающих ибу-профен, НЛР встречались реже, что согласуется с литературными данными [118,135].
Так, в обзорной статье [55] описан 3-х недельный опыт применения диклофенака у больных ОА различной локализации. Препараты назначались в сопоставимых дозах. Итогом было отсутствие статистической значимых различий в клинической эффективности 2-х препаратов, что подтверждено и результатами нашей работы.
В нашем исследовании обезболивающий эффект различной выраженности отмечен у всех пациентов при лечении диклофенаком и ибупрофе-ном, причем полное купирование боли отмечено практически у половины пациентов всех групп, что согласуется с литературными данными.
Полученные результаты показали, что диклофенак при терапии больных ОА и РА оказывает выраженный анальгетический и противовоспалительный эффект, способствует также существенному увеличению функциональной активности пациентов.
Уменьшение выраженности болевого синдрома и, соответственно, улучшение функционального состояния на фоне проводимой терапии отмечали больные обеих групп, при этом значимое улучшение к 3-му месяцу наблюдения, по оценке врача, наблюдалось у 80% пациентов группы использования диклофенака и у 66,7% пациентов группы использования ибу-профена, а к концу 6 месяца - у 83,3% и 56,7% соответственно (р 0,05). Оценка эффективности терапии пациентами существенно не отличалась от оценки врача. Так, при исследовании гастротоксичности было выявлено: отрицательная динамика проявления воспаления при применении диклофенака в отличие от ибупрофена произошла у большего числа больных. Гастроскопические воспалительные влияния ибупрофена оказалось меньшим, чем у диклофенака, что согласуется с данными метаанализа [117], где для диклофе-нака показатель составил 2,3 ± 0,5, а для ибупрофена - 1,0 ± 0.
В исследовании [113] изучалось возможное побочное действие дикло-фенака на слизистую оболочку 12-перстной кишки (по результатам фибро-гастродуоденоскопии) в двойном слепом плацебо—контролируемом исследовании.. Эндоскопические изменения после 2-недельного приема дикло-фенака и плацебо достоверно чаще наблюдались в группе больных, принимающих диклофенак. При этом было установлено, что у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего ци-топротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке были значимо снижены.
Терапия диклофенаком значимо чаще, чем ибупрофеном привела к эрозивным повреждениям СОЖ: 29,4% против 9,4% [табл. 3.3.3.]. Подобные результаты меньшей частоты развития НЛР получены и во многих европейских исследованиях. Так, во Франции и Англии с участием 1108 врачей общей практики было проведено рандомизированное исследование 3 анальгетиков: АСК, ацетаминофена, ибупрофена. В исследование включили 8677 взрослых пациентов с болями костно-мышечного генеза, горла, ОРЗ [150]. Лечение проводили в течение 1-7 дней в дозах: АСК и ацетаминофен 3 г/сут., ибупрофен до 1,2 г/сут. Частота значимых неблагоприятных явлений составила при приеме АСК - 18,7%, ибупрофена - 13,7%, ацетаминофена - 14,5%). Общее число ЖКТ осложнений отметили у 5,8% леченных ибупрофеном, у 7,3% - ацетаминофеном и у 10,6% - АСК. ЖКТ кровотечения отсутствовали у больных, получавших ибупрофен, но диагностированы у 4 больных на ацетаминофене (который не ингибирует ЦОГ-1) и у 2 - на АСК.
![Оценка гипотензивной, органопротективной и метаболической эффективности и безопасности различных групп гипотензивных препаратов [Электронный ресурс]](/i/i/4260/197708.png "Оценка гипотензивной, органопротективной и метаболической эффективности и безопасности различных групп гипотензивных препаратов [Электронный ресурс] Демидова Мария Андреевна")
