Введение к работе
Актуальность работы. Несмотря на значительный прогресс в области физиологии и патофизиологии сердца, достигнутый за последние десятилетия, в том числе учитывая расширение наших представлений о механизмах нормального и патологического ритмообразования в сердечной мышце с привлечением данных клеточной и молекулярной биологии, коррекция нарушений ритма и проводимости сердца и сегодня остается сложнейшей проблемой кардиологии (Singh B.N., 1997; Gonska B.D., 2000; Kinoshita H. et al., 2001; Trappe H.J., Pfitzner P. Et al., 2001) российские и зарубежные фармакологи “открывают” значительное число веществ, обладающих противоаритмическими свойствами, однако, лишь незначительная часть этих соединений обладает реальными преимуществами по сравнению с имеющимися в клинике препаратами. Поэтому проводить поиск антиаритмических веществ эмпирическим путем нецелесообразно. Большую вероятность успеха имеет использование ранее вскрытых закономерностей между структурой и активностью соединений, полученных в результате многолетних целенаправленных исследований в крупных специиализированных фармакологических школах.
Примером реализации такого направления на практике является длительное исследование фармакологии четвертичных производных тримекаина и аймалина профессором Я.В. Костиным и его учениками (Костин Я.В. и соавт., 1987; Костин Я.В., 1989; Ильясов Ф.Э., 1989; Балашов В.П. и соавт., 1990, 2005; Котляров А.А., 1995; Кузнецова В.А., 1995; Офицерова С.И., 1997; Шмырева М.В., 1999; Шумкин В.Н., 2000; Моисеева И.Я., 2000; Костин Я.В. и соавт., 2003; Моисеева И.Я. и соавт., 2003, 2005; Блинов Д.С. и соавт., 2004) результатом чего явилось создание кватернидина (Климович Ю.Г., 1997; Офицерова С.И., 1997; Шмырева М.В., 1999; Шулигина И.В., 2000; Шумкин В.Н., 2000; Моисеева И.Я., 2000; Сернов Л.Н. и соавт., 2004; Султанова О.В., 2005) – отечественного противоаритмического средства с уникальными свойствами, главным среди которых следует отметить большую продолжительность лечебного эффекта после однократного внутривенного введения. На основе выявленных закономерностей между структурой и активностью среди производных тримекаина и аймалина позднее были синтезированы высокоэффективные производные лидокаина (Блинов Д.С. и соавт., 2000, 2001, 2002, 2003, 2006; Блинов Д.С., 2002, 2006; Балашов В.П. и соавт., 2005, 2007; Букаев О.Н., 2004; Ивочкина И.Л., 2005; Лазутенкова Е.А., 2006; Блинова Е.В., 2007), которые превзошли кватернидин по ряду характеристик и, в первую очередь, по показателям острой токсичности.
Опираясь на полученные результаты, представляло интерес синтезировать N-аллильные производные других местных анестетиков и антиаритмических средств, поскольку опыт предыдущей работы свидетельствует о перспективности поиска эффективного и безопасного противоаритмического средства среди веществ именно такой химической структуры. С этой целью во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ были синтезированы N-аллильные производные новокаина (ЛХТ-Н204) и новокаинамида (ЛХТ-Н104) исследованию фармакологических свойств которых и посвящена наша работа.
Цель работы – изучение противоаритмической активности производных новокаина и новокаинамида, содержащих аллильный радикал при кватернизированном атоме азота в сравнении с активностью их структурных предшественников и аналогов, а также исследование некоторых аспектов безопасности веществ.
Представленная работа выполнялась в соответствии с научной темой медицинского факультета Мордовского госуниверситета «Оптимизация фармакотерапии соматической и психической патологии».
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью были поставлены следующие задачи:
-
изучить острую токсичность ЛХТ-Н204, ЛХТ-Н104 и их структурных предшественников и аналогов;
-
оценить эффективность исследуемых соединений в сравнении с новокаином и новокаинамидом на модели транзиторных коронарогенных аритмий у кошек;
-
исследовать антиаритмическую активность N-аллильных производных новокаина и новокаинамида на моделях аконитиновых и хлоридкальциевых аритмий у мышей;
-
изучить влияние ЛХТ-Н204 и ЛХТ-Н104 на некоторые характеристики центральной и системной гемодинамики “здоровых” кошек и животных с экспериментальной очаговой ишемией миокарда;
-
исследовать некоторые аспекты безопасности веществ на модели стрессорного повреждения миокарда.
Научная новизна. Исследованы значения LD50 производных новокаина и новокаинамида при различных способах введения, в связи с чем определена их принадлежность к классу умеренно токсичных соединений. Показано превосходство исследуемых веществ перед своими структурными аналогами в профилактике острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек. При исследовании спектра антиаритмического действия с высокой степенью вероятности выявлена способность ЛХТ-Н204 и ЛХТ-Н104 блокировать быстрые натриевые каналы мембран кардиомиоцитов.
В опытах на интактных кошках показано, что оба вещества не угнетают основные параметры системной и центральной гемодинамики за исключением кратковременного снижения среднединамического артериального давления, характерного для ЛХТ-Н104. У животных с экспериментальным инфарктом миокарда, регистрируемые гемодинамические характеристики на фоне терапии ЛХТ-Н104 и ЛХТ-Н204 не отличались от показателей в контрольной серии экспериментов. Важной составляющей фармакодинамики исследуемых соединений является их способность не усиливать общетоксическое и кардиотоксическое действие хронического стресса, в том числе для ЛХТ-Н104 это продемонстрировано на ультраструктурном уровне.
Практическая ценность. Полученные данные дополняют знания о фармакологии четвертичных производных, являются материалом для обобщения представлений о зависимости между структурой и активностью, а также структурой и токсичностью представителей этого класса химических веществ. Результаты работы являются основанием для продолжения доклинических исследований ЛХТ-Н104 и ЛХТ-Н204. Полученные результаты внедрены в научно-исследовательскую и учебную работу кафедры фармакологии и курса медицинской биологии Мордовского госуниверситета.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. N-аллильные производные новокаина и новокаинамида превосходят свои структурные предшественники по противоаритмической активности и широте терапевтического действия.
2. Исследуемые соединения в эффективных противоаритмических дозах не обладают негативным влиянием на системную гемодинамику и не оказывают значимого общетоксического и кардиотоксического действия.
Апробация работы Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2005-2008), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2006-2007), межрегиональной научно-практической конференции “Актуальные проблемы педиатрии” (Саранск, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, две из которых – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, заключения и выводов. Работа изложена на 118 станицах компьютерного текста, иллюстрирована 18 рисунками и 18 таблицами. Библиографический список содержит 90 работ отечественных и 43 иностранных авторов.
![Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование)](/i/i/5047/650993.png "Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование) Сингх Лариса Николаевна")