Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Исторический очерк 12
1.2 Факторы риска 13
1.3 Классификация операций 16
1.4 Источники контаминации 20
1.5 Современные принципы антибиотикопрофилактики 22
1.6 Критерии выбора антибиотика для профилактики 23
1.7 Фармакокинетика антибиотиков 24
1.8 Пути оптимизации режимов дозирования /3-лактамных антибиотиков 33
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35
2.1 Материалы исследования 35
2.2 Методы исследования 41
2.3 Оценка клинической эффективности 48
2.4 Оценка безопасности применения антибиотиков 49
2.5Статистические методы исследования 50
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 51
3.1 Анализ факторов риска развития послеоперационных гнойных осложнений у обследованных детей 51
3.2 Оценка изучаемых реэ/симов антибиотикопрофилактики 61
3.3 Фармакокинетика 64
3.4 Фармакокинетика цефазолина у пациентов группы А 66
3.5Фармакокинетика цефуроксима у пациентов группы В 71
3.6 Фармакокинетика цефтриаксона у пациентов группы С 73
ГЛАВА 4. Математическое моделирование 77
4.1 Моделирование фармакокинетики АБП во время оперативного вмешательства 77
4.2 Алгоритм оценки эффективности антибактериальной защиты 79
4.3 Алгоритм расчета болюсной антибиотикопрофилактики 80
4.4 Алгоритм расчета инфузионного режима антибиотикопрофилактики 82
Заключение 84
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список литературы
- Классификация операций
- Оценка клинической эффективности
- Оценка изучаемых реэ/симов антибиотикопрофилактики
- Алгоритм расчета болюсной антибиотикопрофилактики
Введение к работе
Актуальность проблемы. Профилактика послеоперационных гнойно-
септических осложнений является одной из важных проблем современной
хирургии и фармакологии Антибиотикопрофилактика призвана уменьшить
вероятность контаминации операционной раны патогенными
микроорганизмами и предотвратить их дальнейшее размножение Именно
поэтому, бактерицидные концентрации антибиотиков должны сохраняться в
потенциальном очаге инфекции, каким является операционная рана, на
протяжении всего периода хирургической агрессии [Bergarrani Т, Polk М,
1989, Tnlla А, 1994] Для этого необходимо придерживаться оптимального
режима введения препарата с учетом особенностей его фармакокинетики [Mandell G, Bennet J , Dolm R ,1995] По данным Bergammi T, Polk M , (1989), Kaufman Z, Engelberg M, Ebashiv A, et al (1984), Stone H, (1984), при антибиотикопрофилактике в режиме «одной дозы» происходит уменьшение концентрации препарата в операционной ране в ходе оперативного вмешательства за счет естественной экскреции препарата, кровотечения и инфузионного разбавления крови Что особенно значимо в детской хирургической практике вследствие меньшего, в сравнении со взрослыми, объема циркулирующей крови (ОЦК) и объема распределения антибактериального препарата (АБП) Для поддержания концентрации может потребоваться дополнительное ведение АБП Однако в настоящее время известны лишь единичные работы, целью которых явилась разработка режимов периоперационной антибиотикопрофилактики, с учетом фармакокинетики и фармакодинамики АБП в сыворотке крови и тканях В настоящее время прикладной фармакокинетикой аминогликозидов, сердечных гликозидов, антиконвульсантов в практической медицине (в том числе в педиатрии) занимаются И Б Бондарева, А В Соколов (2001), В.И Сергиенко, И Б Бондарева, R Jelliffe (2003) Но на сегодняшний день сведений по фармакокинетическим исследованиям цефалоспоринов, использующихся в детской хирургии для профилактики послеоперационных гнойных осложнений нет В большинстве клинических случаев в основу протоколов антибиотикопрофилактики у детей были положены данные, полученные при обследовании взрослых пациентов, между тем последние нельзя в полной мере экстраполировать на детей Именно по этому актуальность вопроса не вызывает сомнений
Цель исследования: выбор и оптимизация режимов
антибиотикопрофилактики путем изучения фармакокинетики цефалоспоринов І-П-ІІІ поколений при проведении плановых ортопедических операций у детей
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи
-
Изучить фармакокинетику цефазолина, цефуроксима, цефтриаксона в сыворотке крови детей, при проведении плановых ортопедических операций различной степени травматичности
-
Определить показания и обосновать необходимость введения дополнительной дозы антибиотика в зависимости от длительности оперативного вмешательства
ч
\
-
Оценить степень влияния интраоперационной инфузии и кровопотери на концентрацию антибиотика в плазме крови
-
Используя математическое моделирование опеределить наиболее рациональные режимы антибиотикопрофилактики цефазолином, цефуроксимом, цефтриаксоном в детской реконструктивной ортопедии Научная новизна. Впервые разработан и внедрен в практику метод индивидуального подхода к антибиотикопрофилактике послеоперационных гнойных осложнений при осуществлении реконструктивных ортопедических операций у детей с учетом особенностей возрастной фармакокинетики Впервые в сравнительном аспекте с позиции фармакокинетики оценена эффективность режимов антибиотикопрофилактики с использованием цефазолина, цефуроксима, цефтриаксона Впервые определено влияние объема интраоперационной кровопотери и инфузии во время ортопедических операций различной степени риска у детей Впервые рассчитано оптимальное время для введения основной и дополнительной дозы антибиотиков при проведении реконструктивных ортопедических операций у детей Впервые разработан и внедрен в практическую деятельность математический аппарат для расчета фармакокинетически эффективной антибиотикопрофилактики послеоперационных гнойных осложнений в реконструктивной ортопедии у детей с учетом объема интраоперационной кровопотери и инфузии
Практическая значимость. Проведенное исследование позволило разработать и апробировать алгоритм фармакокинетически эффективной антибиотикопрофилактики послеоперационных гнойных осложнений в детской реконструктивной ортопедии, учитывающий объемы интраоперационной кровопотери и инфузии, и рекомендовать его применение в детской практике Использование алгоритма позволяет оптимизировать выбор дозы цефалоспоринов при назначении ребенку антибиотикопрофилактики и рассчитать время дополнительного введения АБП при продолжительных оперативных вмешательствах с учетом особенностей его фармакокинетики
Положения, выносимые на защиту:
-
При продолжительных травматичных оперативных вмешательствах однократное введение антибактериального препарата с целью антибиотикопрофилактики (с точки зрения фармакокинетики) не всегда эффективно
-
При проведении антибиотикопрофилактики в детской оперативной ортопедии необходим дифференцированный подход к выбору антибиотика с учетом его фармакокинетических характеристик
-
Во время ортопедических операций у детей с увеличением степени риска оперативного вмешательства предпочтительно использование цефтриаксона, как цефалоспорина с пролонгированным периодом полуэлиминации. В случае назначения цефазолина, цефуроксима с целью антибактериальной защиты требуется повторное введение Уг разовой дозы антибиотика
-
При проведении ортопедических операций с высоким объемом кровопотери и интраоперационной инфузии необходимо учитывать влияние
этих факторов на концентрацию антибактериального препарата в сыворотке крови
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2006), Китайско-Российской интернациональной фармакологической конференции (КНР, Харбин, 2005), III, IV Дальневосточных Региональных конгрессах «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006, 2007)
Внедрение в практику. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (5 в центральной печати), оформлено два рационализаторских предложения, методические рекомендации на тему «Клинико-фармакологические аспекты антибиотикопрофилактики в детской хирургии». Разработанный алгоритм антибактериальной защиты, листы антибактериальной терапии внедрены в клиническую практику детского хирургического отделения ГУЗ «Краевой клинический центр охраны материнства и детства», г Владивосток Полученные данные включены в программу занятий на кафедре хирургии детей и подростков ФПК ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава интернов, ординаторов и практических врачей
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Литературный указатель включает 101 работу отечественных и 121 - зарубежных авторов Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 11 рисунками и двумя клиническими примерами
Классификация операций
Во время ортопедических операций у детей с увеличением степени риска оперативного вмешательства предпочтительно использование цефтриаксона, как цефалоспорина с пролонгированным периодом полуэлиминации. В случае назначения цефазолина, цефуроксима с целью антибактериальной защиты требуется повторное введение Уг разовой дозы антибиотика.
При проведении ортопедических операций с высоким объемом кровопотери и интраоперационной инфузии необходимо учитывать влияние этих факторов на концентрацию антибактериального препарата в сыворотке крови.
Материалы Диссертации докладывались на XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2006), Китайско-Российской интернациональной фармакологической конференции (КНР, Харбин, 2005), II Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006).
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (5 в центральной печати), оформлено два рационализаторских предложения, методические рекомендации на тему «Клинико-фармакологические аспекты антибиотикопрофилактики в детской хирургии». Разработанный алгоритм антибактериальной защиты, листы антибактериальной терапии внедрены в клиническую практику детского хирургического отделения ГУЗ «Краевой клинический центр охраны материнства и детства», г. Владивосток. Полученные данные включены в программу занятий на кафедре хирургии детей и подростков ФПК ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава интернов, ординаторов и практических врачей.
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Литературный указатель включает 101 работу отечественных и 121 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 11 рисунками и двумя клиническими примерами.
Первые принципы профилактики послеоперационных инфекционных осложнений заложили J. Lister и Е. Bergmann, внедрившие антисептику и асептику, которые в настоящее время являются основой работы современного хирургического стационара. Но, несмотря на совершенство средств асептики и антисептики, хирургам по-прежнему приходилось считаться с инфекционными послеоперационными осложнениями, зачастую сводящими на нет результаты их труда и приводящими к неблагоприятным исходам.
Получение в середине 40-х годов антибиотика пенициллина ознаменовало переход медицины в антибиотическую эру. Антибиотики оказались наиболее безопасными и эффективными средствами борьбы с инфекционными заболеваниями, потеснив на задний план все остальные методы борьбы с инфекцией in-vivo.
Начало превентивного применения антибактериальных препаратов было положено в 1943 году, когда W. Richards впервые применил сульфаниламиды с профилактической целью у гинекологических больных. [198]
В 1946 году Е. Howes сообщил о влиянии интервала времени между контаминацией раны и введением антибиотика на развитие раневой инфекции. Основные принципы современного подхода к антибиотикопрофилактике были сформулированы в 60-х годах XX века на основании экспериментальных работ, проведенных J. Burke, продемонстрировавших интервал эффективного профилактического использования антибиотиков в предоперационный период и сформулировавших концепцию «критического периода». Главное положение работы J. Burke гласит что, уменьшив количество бактерий попавших в рану в течении трех часов после контаминации (когда патогенные микроорганизмы ещё не внедрились в субэпидермальные ткани и в момент, когда произошло микробное обсеменение), можно значительно снизить процент раневой инфекции [119]. В дальнейшем, в 70-90-ые годы, эти принципы были усовершенствованы и дополнены в результате клинических испытаний предложенных алгоритмов антибиотикопрофилактики [119,143].
Задачи антибиотикопрофилактики заключаются в преодолении негативного влияния факторов риска развития послеоперационных осложнений.
Необходимость в совершенствовании рациональных подходов к антибиотикопрофилактике в хирургической практике связана, в последнее десятилетие, с возрастанием негативного влияния факторов риска развития послеоперационной хирургической инфекции вследствие совершенствования и усложнения проводимых операций [54,88,156,158].
Периоперационное применение антибиотиков — это наиболее результативный метод предотвращения микробной контаминации раны, как с позиции клинической и экономической эффективности, так и с позиции предотвращения негативных результатов их длительного применения.
Оценка клинической эффективности
Цефазолин (генерические препараты цефазолина натриевой соли, производства РФ) относится к группе цефалоспоринов I поколения. Антибиотик выпускается в виде лиофилизированного порошка для инъекций во флаконах по 0,5 и 1,0 г. Перед применением он разводится физиологическим раствором хлорида натрия или водой для инъекции для внутривенного или 1% раствором лидокаина для внутримышечного введения. Цефазолин действует преимущественно на грамположительные микроорганизмы. Наиболее активен в отношении грамположительных кокков - S. pyogenes, S. viridans, S. agalsactiae, S. pneumoniae (пенициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus spp. (оксациллинчувствительные штаммы). Умеренно активен в отношении Е. coli, Р. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp., грамотрицательных кокков (менингококки, гонококки), анаэробных кокков. Не действует на оксациллинрезистентные стафилококки, энтерококки, Н. influenzae, другие неферментирующие бактерии, Bacteroides spp. Не стабилен к В-лактамазам грамотрицательных бактерий.
Период полувыведения составляет примерно 120 минут. Около 80% препарата в организме находится в связанном с белками плазмы виде. Если речь идет о пациентах, не имеющих в анамнезе повторных курсов лечения антибактериальными препаратами и невысоким соматическим и интраоперационным риском, можно с высокой вероятностью рассчитывать на успех антибиотикопрофилактики цефазолином. В настоящее время сведения о возможности накапливаться в костной ткани противоречивы. Высокая безопасность в плане развития побочных действий и токсических реакций. Разрешен к использованию в педиатрии. Рекомендован к применению для антибиотикопрофилактики при реконструктивных чистых и условно - чистых операциях невысокой степени риска развития послеоперационных гнойных осложнений.
Цефуроксим натрия («Аксетин» - производства компании «Medokemi», или «Зинацеф» - производства компании «GlaxoSmithKline»), Антибиотик выпускается в виде лиофилизированного порошка для инъекций во флаконах по 0,75 и 1,5 г. Перед применением он разводится физиологическим раствором натрия хлорида или водой для инъекции для внутривенного или 1% раствором лидокаина для внутримышечного введения.
Как все цефалоспорины, цефуроксим оказывает бактерицидное действие и имеет широкий спектр антимикробного действия, активен в отношении грамотрицательных (Е. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis, Enterobacteriaceae и т.д.) и грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и т. д.) микроорганизмов, действует также на анаэробов -Clostridiacea, Peptostreptococcus spp., Fusobacteriacea; обладает умеренной активностью в отношении В. fragilis. Обладает устойчивостью к В-лактамазам. Цефуроксим неактивен в отношении различных видов Pseudomonas, большинства штаммов энтерококков, многих штаммов Ent. cloacae, MRSA и Listeria monocytogenes.
Приблизительно 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 90 мин. Сохранение терапевтического уровня концентрации во всех тканях и плазме крови в течение 4 часов после внутривенного введения препарата. Высокая безопасность в плане развития побочных действий и токсических реакций. Разрешен к использованию в педиатрии. Хорошо проникает в костную ткань. Рекомендован к применению для антибиотикопрофилактики при реконструктивных чистых и условно — чистых операциях средней степени риска.
Цефтриаксон Цефтриаксон относится к группе цефалоспоринов III поколения. Антибиотик активен в отношении Streptococcus spp., Pneumococcus, S. aureus (кроме MRS А) - МІЖ для S. aureus 1-8 мкг/мл, наиболее активен в отношении грамотрицательных бактерий - N. gonorroeae, N. meningitidis, Н. influenzae, М. catarralis, Enterobacteriaceae (Е. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Serratia spp., Klebssiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii). He действует на оксациллинрезистентные стафилококки, энтерококки, P. aeruginosa и другие неферментирующие бактерии, Bacteroides spp.
Период полувыведения цефтриаксона 7-8 часов. Примерно на 85-95% препарат связывается с белками плазмы. Не метаболизируется в организме, имеет двойной путь элиминации - примерно 67% препарата выводится почками и 33% - выводится с желчью.
Форма выпуска во флаконах по 0,25 и 1 грамму. Разводится физиологическим раствором, водой для инъекций при внутривенном введении или 1% раствором лидокаина при внутримышечном введении. В связи с длительным периодом полувыведения, кратность введения цефтриаксона - 1-2 раза в сутки. Цефтриаксон разрешен для применения в педиатрии.
С целью обследования больных, выбора адекватной хирургической тактики и контроля дальнейших результатов хирургического лечения нами был проведён ряд исследований.
Для оценки анамнестических и клинических особенностей анализу подвергались истории развития детей (Ф. № 112У), истории болезни. Проанализированы преморбидный фон, перенесённые и сопутствующие соматические заболевания, при этом особое внимание уделялось заболеваниям, представляющим факторы риска в плане развития послеоперационных инфекционных осложнений. При сборе анамнестических данных обращалось внимание на перенесённые ранее операции. Учитывались характер и объём предстоящих оперативных вмешательств, особенности течения послеоперационного периода, предшествовавшая антибактериальная терапия.
Пациентам проведено общеклиническое обследование, которое включало осмотр педиатра, хирурга, ЛОР-врача; лабораторные исследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи, ряд основных биохимических показателей крови характеризующих состояние элиминирующих органов пациента - AST, ALT, креатинин, мочевина, общий белок, бактериологическое исследование.
По степени травматичности операции, которая определялась видом ортопедической патологии и зависела от факторов интраоперационного риска: объема оперативного вмешательства, степени кровопотери, продолжительности операции, все проведенные оперативные вмешательства классифицировались нами на три степени риска.
Оценка изучаемых реэ/симов антибиотикопрофилактики
27 пациентам первой группы с целью антибиотикопрофилактики вводился цефазолин. Данный препарат был выбран для малотравматичных, непродолжительных операций детям с неотягощенным антибактериальным анамнезом. Препарат вводился в возрастной разовой дозе (диапазон расчета 25-50мг/кг). Рассчитанная средняя доза в группе 41,34 мг/кг внутривенно болюсно за 30 минут до операции.
13 пациентам второй группы, которым были выполнены непродолжительные, но более травматичные операции затрагивающие костную ткань, был назначен цефуроксим в возрастной разовой дозе (диапазон расчета 18-35мг/кг). Рассчитанная средняя доза по группе 33,48 мг/кг внутривенно болюсно за 30 минут до операции.
Пациентам третьей группы (11 человек) осуществлялось введение цефтриаксона в возрастной разовой дозе (диапазон расчета 25-50мг/кг). Рассчитанная средняя доза в группе в дозе 36,24 мг/кг за 30 минут до операции через установленный в ходе предоперационной подготовки кубитальный катетер. Выбор препарата осуществлялся исходя из основных факторов риска данной группы пациентов - продолжительность операции, значительная площадь оперативного вмешательства, высокая степень кровопотери, массивная интраоперационная инфузия. Фармакокинетические особенности цефалоспорина III поколения (цефтриаксона) позволили нам предположить, что данный препарат будет сохранять концентрацию превышающую МІЖ во время оперативного вмешательства на протяжении более продолжительного периода времени. Диапазон дозирования АБП в трех группах представлены в таблице:
Ведение послеоперационного периода было идентичным в трех группах и включало противовоспалительную (НПВС), и симптоматическую (пробиотики, Н! - гистаминоблокаторы) терапию. По показаниям проводилась инфузионная терапия электролитными растворами. 3.4 Фармакокинетика цефазолина у пациентов группы А У пациентов группы А антибиотикопрофилактика проводилась цефазолином в стандартном режиме. Средние значения концентраций цефазолина в сыворотке крови на момент разреза и нам момент ушивания операционной раны, полученные у 27 пациентов группы А представлены в таблице. Согласно данным производителя «В. Braun Medical Inc» МІЖ цефазолина для S. aureus составляет 0,25 — 1.0 мкг/мл. Как известно, при использовании антибиотиков группы В-лактамов, наиболее эффективны концентрации АБП, в 4 раза превышающие МПК для чувствительных микроорганизмов. Поэтому для дальнейшего анализа при работе с цефазолином, цефуроксимом и цефтриаксоном в качестве «критического уровня» использован показатель 4хМПК для S. aureus и S. epidermidis.
На рисунке графически представлен средний уровень цефазолина в сыворотке крови при внутривенном болюсном введении возрастной разовой дозы за 30 минут до момента разреза. Для сравнения мы приводим значение МІЖ цефазолина для S. aureus и S. epidermidis равное 2 мкг/мл.
Средняя концентрация цефазолина на момент разреза в сыворотке крови (Сразрез) составила 158,50±19,74 мкг/мл, что значительно превышало значение 4хМПК (19,8 раза) для предполагаемых возбудителей (t 4xMnK 100%). На момент ушивания определялась концентрация (Сушивание) в среднем равная 101,43±15,01 мкг/мл, что так же укладывалось в 4хМ1Ж (12,7 раза) (t 4xMm 100%).
Тем не менее, вышеуказанные данные не отражают истинной картины эффективности АБП, поскольку при определении сывороточной концентрации большинством методов (микробиологическим, ПФИА, ВЭЖХ, LCMS) не учитывается связывание АБП с белками плазмы крови. А, как известно, антибактериальным действием обладает только фракция антибактериального препарата, не связанная (D) с альбуминами плазмы (РР), а ее связанная часть (PPbD) выполняет функцию своего рода депо, из которого ЛС высвобождается в свободную фракцию по мере выведения препарата. Данный процесс можно выразить следующей формулой (2.1):
Как видно из представленной формулы данный процесс является обратимым и находится в состоянии динамического равновесия.
По данным клинических исследований, у цефазолина связывание с белком составляет приблизительно 80%, т.е. около 80% антибиотика в сыворотке крови находится в неактивном состоянии и не представляет для нас с точки зрения антибактериальной активности никакой ценности.
Для того чтобы оценить настоящий эффект АБП, необходимо рассчитать концентрацию препарата, не связанную с белками плазмы крови. Для этого можно воспользоваться формулой (1.3):
Таким образом, рабочая концентрация на разрезе составляла 31,7±3,95 мкг/мл, а при ушивании 20,3±3,0 мкг/мл что в 3,9 и 2,5 раза превышает значение 4хМПК взятое нами как критерий фармакокинетической эффективности АБП.
Фармакокинетическая характеристика цефазолина не связанного с альбуминами плазмы крови у пациентов группы А в сравнении с принятыми критериями эффективности Для оценки влияния интраоперационной кровопотери и инфузии электролитных и плазмозамещающих (в меньшей степени) растворов по формуле 1.4 нами была рассчитана должная концентрация препарата. Следует принимать во внимание, что многие плазмозамещающие растворы, в том числе СЗП, гидроксиэтилированный крахмал, декстраны, поливинилпирролидон, в различной степени способны подобно белкам крови обратимо связывать ЛС, что, безусловно, может оказывать негативное влияние на уровень свободной фракции препарата (формула 2.2).
Итак, в целом кровопотеря оказывает негативное влияние как фактор материальной потери АБП, так как во время кровопотери препарат безвозвратно теряется для организма. В свою очередь, инфузии оказывают двоякое действие на концентрацию ЛС в сыворотке крови. Электролитные растворы разбавляют плазму крови, увеличивая объем распределения, и тем самым снижают общую концентрацию препарата (связанную и несвязанную фракции). С другой стороны, за счет разбавления крови несколько снижается уровень белков плазмы (РР) и увеличивается количество жидкой части крови, что способствует сдвигу динамического равновесия АБП: свободная фракция (D) /связанная фракция (PPbD) в сторону диссоциации связанного препарата (формула 2.3).
Третий значимый для нас фактор - базовые компоненты плазмозамещающих растворов (поддерживающие онкотическое давление), которые могут сорбировать на себя ЛС. К сожалению, современные методы фармакокинетики in vivo, не позволяют оценить уровень сорбции ЛС на коллоидные компоненты плазмозамещающего раствора.
Алгоритм расчета болюсной антибиотикопрофилактики
Помимо этого, для установления влияния интраоперационной инфузии и кровопотери на концентрацию антибактериальных препаратов в плазме крови нами был проведен анализ корреляции между объемом кровопотери и разницей между фактической и теоретической концентрацией на ушивании (5С) методом Спирмена. Полученные результаты - 51,46%, при точности вычислений 99,4%, говорят достаточно небольшом влиянии кровопотери на концентрацию АБП, что было связано нами с незначительными объемами (в среднем - 1,32% ОЦК) операционного кровотечения у данной группы пациентов. Корреляционной зависимости между объемом инфузии (в среднем 20,9%) и 5С установить не удалось, что также свидетельствует о слабом влиянии объема интраоперационных вливаний на концентрацию антибиотика у этой категории пациентов.
13 пациентов второй группы получали цефуроксим в дозе 30-40мг/кг внутривенно болюсно за 30 минут до операции через установленный в ходе предоперационной подготовки кубитальный катетер.
При анализе уровня антибиотика в сыворотке крови было установлено, что уровень Сі цефуроксима на момент разреза составила 112,87 мкг/мл и превышала установленный "критический" уровень в 8 мкг/мл в 14,1 раза, Сг не момент завершения операции составила 31,12 мкг/мл, что превысило 4хМПК для St. aureus et epidermidis в 3,82 раз. Таким образом, фармакодинамический показатель эффективности цефазолина - t 4xMnK, полученный на основании сывороточных значений Сі разреза/ Сг ушивания, соответствовал 100%. Рабочая концентрация на разрезе составляла 56,4 мкг/мл, а при ушивании 15,56 мкг/мл что в 7,1 и 1,9 раза превышает значение 4хМПК взятое нами как критерий фармакокинетической эффективности АБП.
Оцененные нами средние концентрации при ушивании (теоретическая и фактическая) оценены нами по критериям Вальда - Волфовица, Критерий Колмогорова — Смирнова и с достоверностью 100% - различны. Эти данные свидетельствуют о значительном влиянии интраоперационной кровопотери и инфузии на фармакокинетику препаратов. Все выше описанное позволяет нам включить объем интраоперационной инфузии в один из критериев интраоперационного риска наряду с кровопотерей.
Исследование методом Спирмена, с точностью 99,9% , корреляционной зависимости между объемами интраоперационного кровотечения и 5С у пациентов группы В (67,58%) свидетельствует о возросшем влиянии объема кровопотери (в среднем - 3,25% ОЦК) на концентрацию цефуроксима у этой группы пациентов. Установить влияние объема интраоперационной инфузии на 8С цефуроксима также не удалось, что говорит о незначительности такового.
Резкое снижение С2 ушивания цефуроксима мы связали с Т./2 АБП и более массивной интраоперационной инфузией ввиду сложности ортопедических операций по сравнению с группой А.
11 пациентов третьей группы осуществлялось введение цефтриаксона в дозе 15-25мг/кг за 30 минут до операции через установленный в ходе предоперационной подготовки кубитальный катетер.
При анализе уровня антибиотика в сыворотке крови было установлено, что Сі на момент разреза составила 157,27 мкг/мл, что превысило МПК и 4хМПК для MSSA соответственно в 19,7/4.9 раз, С2 не момент завершения операции составил 78,38 мкг/мл (в сравнении с МПК/4хМПК превышение необходимого уровня в 9,8/2,4 раза; фармакодинамический показатель эффективности цефазолина - Р-4хМПК, полученный на основании сывороточных значений С] разреза/ С2 ушивания, так же соответствовал 100%. рабочая концентрация составила на разрезе 23,6 мкг/мл - превышение МІЖ в 5,9 раза, а при ушивании 11,8 мкг/мл что в 2,95 раза превышает МПК.
Оцененные нами средние концентрации на ушивании (теоретическая и фактическая) оцененные нами по критериям Вальда - Волфовица и Колмогорова — Смирнова и с достоверностью 100% -различны. Оценка корреляционной зависимости методом Спирмена между объемом интраоперационной инфузии (в среднем - 12,35% ОЦК) и интраоперационной инфузии (среднее значение - 68,51%), свидетельствует об очень высоком уровне влияния интраоперационной кровопотери и инфузии на фармакокинетику препаратов. Коэффициент корреляции между интраоперационной кровопотерей и 8С - 90,0% (точность вычислений - 99,9%), между интраоперационной инфузией и 8С - 83,63% (точность 99%)
Во время оперативного вмешательства на концентрацию АБП в плазме крови оказывают влияние два основных фактора риска - кровопотеря и интраоперационная инфузионная терапия. Нами была разработана математическая модель (3.7) влияния интраоперационной инфузии и кровопотери на уровень сывороточной концентрации АБП во время оперативного вмешательства.
Основываясь на данной модели, нами был разработан алгоритм (4.1-4.6) для оценки эффективности антибактериальной защиты у детей с высокими объемами интраоперационной инфузии и кровопотери.
Таким образом, использование принципов математического моделирования позволяет алгоритмизировать и обеспечить фармакокинетически эффективную антибактериальную защиту на протяжении всего периода оперативного вмешательства. На основании сказанного, можно сделать вывод, что выбор оптимального режима антибиотикопрофилактики является одной из наиболее интересных проблем современной хирургии и фармакологии. Его следует основывать на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях антибактериального препарата. В результате, эффективность проводимых превентивных мероприятий значительно возрастает, и нет необходимости проводить 5-10 дневную «антибиотикопрофилактику» в послеоперационном периоде.
