Введение к работе
Актуальность темы. Нейролептики и транквилизаторы,
благодаря мощному седативному и транквилизирующему действию,
нашли широкое применение в лечении неврологических, психических и
соматических заболеваний. Как самостоятельно, так и в сочетании с
другими препаратами (анальгетиками, снотворными, миорелак-
сантами, м-холиноблокаторами) они используются в терапии,
педиатрии, акушерстве и гинекологии, хирургии, эндокринологии.
Эти препараты с успехом применяются в гастроэнтерологии при
функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта
(пилороспазм,пилоростеноз, болевой синдром в области желудка и др.)
и при хронических поражениях органов пищеварения (язвенная
болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастриты, колиты)
(В.А.Райский, 1982;А.Б.Смулевич и соавт., 1985; П.С.Глушко, 1986;
О.С.Радбиль,1991; М.Д.Машковский, 1994; В.С.Волков,
Л.Е.Смирнова, 1995).
Вместе с тем, в процессе лечения больных психотропными препаратами отмечены нарушения в деятельности желудочно-кишечного тракта (Г.Ф.Коротько, 1975; С.Н.Голиков, 1978; И.В.Сергеева, 1980).
Из-за возрастания стрессорных воздействий на организм человека и животных большое значение приобретает гастроэнтерология экстремальных и стрессорных состояний и, естественно, - фармакологическая коррекция нарушений в этих условиях (Ф.И.Фурдуй, 1987; СХ.Хайдарлиу, 1989; К.В.Смирнов, 1995; Lisco, 1987; Muller-Limmroth, 1993).
Воздействие различных стрессорных факторов (гипо- и
гипертермия, недоедание, гиподинамия и др.) приводит к
нарушениям функций органов пищеварения (К.Р.Рахимов и соавт.,
1978; К.В.Смирнов, 1990; А.М.Уголев, К.В.Смирнов, 1991;
О.М.Рянская, 1995). Одной из основных причин нарушений,
вызванных воздействием на организм стрессоров, является изменение
активности различных нейромедиаторных систем мозга и
соотношения их между собой (СХ.Хайдарлиу, 1989). В развитии стресс-реакции и формировании адаптации к ней большое значение имеют холин-, адрен-, серотонин-,ГАМК-, дофаминергические, опиоидные и другие системы мозга. Воздействуя фармакологическими препаратами на вышеперечисленные системы, за счет изменения регуляторных механизмов, можно изменять трофику и функции
органов и систем, вызывая тем самым стресс-протективный эффект (А.В.Вальдман и соавт., 1975; С.Х.Хайдарлиу, 1989). Однако подробных и систематических данных относительно состояния энтерального ферментного спектра в условиях применения психоседативных средств нет.
В связи с вышеизложенным, в течение ряда лет сотрудниками кафедр фармакологии Первого Ташкентского государственного медицинского института и нормальной физиологии Ташкентского педиатрического медицинского института проводятся комплексные исследования по изучению влияния различных фармакологических веществ на деятельность органов пищеварения в норме и при различных патологических состояниях. Настоящая работа является вч'астью этой комплексной темы.
Цель работы - выяснить состояние гидролитической функции тонкой кишки при однократном и длительном введении нейролепти ков и транквилизаторов с различным механизмом действия интактным животным, определить оптимальные пути фарма кологической коррекции нарушений этой функции при стрессорных воздействиях с помощью нейролептиков и транквилизаторов.
Задачи работы:
- изучить спектр пищеварительных гидролаз тонкой кишки при
однократном и длительном введении нейролептиков (аминазин,
этаперазин, галоперидол, резерпин) и транквилизаторов (феназепам,
амизил, оксилидин, мепротан, триоксазин) интактным крысам;
- выяснить влияние иммобилизационного и теплового
стрессов, введения гормона кортикотропина на ферментативную
активность тонкой кишки и ряд других показателей организма;
- изучить влияние на те же показатели различных режимов
введения нейролептиков и транквилизаторов при иммобилизационном
и тепловом стрессах и после инъекции кортикотропина;
- выяснить некоторые возможные механизмы действия
нейролептиков и транквилизаторов на гидролитическую функцию
тонкой кишки в норме и при стрессорных воздействиях.
Научная новизна. В настоящем исследовании с использованием современных методов впервые детально и систематически изучено состояние гидролитической функции тонкой кишки при введении большой группы широко применяющихся в различных областях практической медицины нейролептиков и транквилизаторов (всего 9 препаратов), с разным механизмом действия, интактным и стрессированным животным.
Выявлено, что однократное и длительное введение нейролептиков и транквилизаторов интактным животным вызывает разнонаправленные сдвиги в активности и топографии энтеральных
гидролаз, зависящие от сроков введения и фармакологической характеристики препаратов.
Иммобилизационный и тепловой стрессы, а также введение кортикотропина вызывают сходные по своей направленности сдвиги в активности кишечных ферментов, Mg2+- зависимой АТФазы и других функциональных показателей организма. Максимальные изменения всех изученных показателей наблюдаются после иммобилизационного стресса, в меньшей степени - после теплового стресса, минимальные -после инъекции кортикотропина.
Введение всех исследованных нами психоседативных средств различной "ергичности" оказывает протективное действие при стрессах, но в разной степени. При иммобилизационном стрессе наибольший стресс-протективный эффект среди нейролептиков обнаружен у аминазина и этаперазина, среди транквилизаторов у феназепама, при тепловом стрессе - у феназепама. Выявлено, что при всех видах стресса наиболее выраженным защитным эффектом обладают препараты, влияющие на ГАМКергические системы.
Наличие у феназепама более сильного стресс-пр'отективного эффекта, по-видимому, связано с ведущей ролью ГАМКергической системы мозга в формировании стресс-лимитирующей и адаптивной реакции организма по сравнению с другими медиаторными системами.
Для оптимальной коррекции изменений изученных показателей при всех видов изученных стрессов наиболее эффективны сочетанный и профилактический режимы введения препаратов, менее эффективен лечебный режим.
Показано, что одним из возможных механизмов позитивного эффекта нейролептиков и транквилизаторов при стрессах может быть их'влияние через различные нейромедиаторныё системы на центральные механизмы регуляции вегетативных функций, на гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовую систему, приводящее к снижению выработки "гормонов стресса" и положительному сдвигу биоэнергетических процессов в организме, в том числе в энтероцитах.
Теоретическая и практическая значимость. В работе представлена подробная характеристика спектра активности энтеральных ферментов, участвующих в мембранном гидролизе белков, жиров и углеводов, при однократном и длительном введении разных по механизму действия нейролептиков и транквилизаторов интактным особям, выявлены особенности топографии распределения ферментативных активностей на протяжении тонкой кишки в этих условиях. Показано различное участие отдельных нейромедиаторных структур мозга в регуляции функционирования фермент-синтезируюших систем тонкой кишки в норме и при стрессе. Результатами наших исследований доказано участие холин-, адрен-, дофамин- и ГАМКергических структур мозга в регуляции уровня
мембранно-связанных щеточно-каемочных ферментов у интактных і стессированных особей.
Опыты in vitro, проведенные с целью выяснения возможны; механизмов влияний фармакологических препаратов, показали, чт< нейролептики и транквилизаторы, введенные в инкубационньїі раствор в малых концентрациях, не влияют на активності энтеральных гидролаз, но могут изменять эти активности прі введении препаратов в больших концентрациях. Следовательно психотропные средства, в дозах, обычно применяемых перорально і клинике, не оказывают непосредственного действия на белковьк молекулы ферментов. Их влияние на ферментативные активности очевидно, связано со сдвигами в механизмах синтеза и с более высоких уровнем регуляции, включающим нейрогормональные звенья.
Выявлена важная общая закономерность для всех психотропны? средств: воздействие на разные по своей "ергичности" структуры мозп нейролептиками и транквилизаторами приводит к различны\ последствиям для функционального состояния тонкой кишки I интактных и стрессированных организмах - в первых возникают нарушения гидролитических функций, у вторых препарать корригируют постстрессорные нарушения, что, по-видимому объясняются разным уровнем активности медиаторных систем мозп в интактных и стрессированных организмах.
Практическая значимость работы: нарушения функций органої пищеварения.вызванные стрессом, в основном, обусловлень состоянием нервной системы. Наши данные свидетельствуют о том что изученные нейролептики и транквилизаторы могут бьт применены для коррекции энзимопатий в условиях стресса Экспериментально обоснованы оптимальные режимы применена нейролептиков и транквилизаторов для коррекции негативны> последствий стресса - это сочетанный и профилактический режимы показано, что при всех видах стресса наиболее целесообразно воздействие феназепамом на бензодиазепин-ГАМК-рецепторныг ионоформный комплекс, в результате чего усиливается активності естественных ГАМКергических стресс-лимитирующих систем организма.
Несинхронные изменения активности различных гидролаз тонкой кишки в каждой конкретной ситуации могут служить научной основой для коррекции диеты, чтобы она соответствовалг функциональным возможностям тонкой кишки.
Основные положения диссертации включены в опубликованные методические рекомендации для студентов и используются на лекциях и практических занятиях на кафедрах фармакологии, нормальной и патологической физиологии, клинической фармакологии I и II ТашГосМИ, ТашПМИ, ТашФарМИ, Самаркандского мєдицинскогс
института и в медицинском центре Ургенчского университета, на что имеются акты внедрения.
Основные положения, выносимые на защиту:
- однократное и длительное введение интактным животным
нейролептиков (аминазин, этаперазин, галоперидол, резерпин) и
транквилизаторов (феназепам, амизил, оксилизин, мепротан, триокса
зин) вызывает разнонаправленные сдвиги в активности и топографии
энтеральных гидролаз, зависящие от сроков введения и
фармакологической характеристики препарата;
- введение нейролептиков и транквилизаторов нивелирует
нарушения в ферментном спектре тонкой кишки, обусловленные
стрессами; протективный эффект наиболее выражен у феназепама,-
аминазина и амизила;
- максимальным корригирующим эффектом обладает
феназепам, что свидетельствует о ведущей роли ГАМКергической
системы в формировании стресс-протективной реакции организма;
воздействие на разные по своей "ергичности" структуры мозга психотропными препаратами приводит к различным последствиям для функционального состояния тонкой кишки в интактных и стрессированных организмах - в первых возникают нарушения гидролической функции.у вторых препараты корригируют постстрессорные нарушения;
одним из возможных механизмов корригирующего действия нейролептиков и транквилизаторов при стрессах является их влияние через различные нейромедиаторные системы мозга на гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовую ось и биоэнергети-ческие процессы в организме, в том числе в энтероцитах.
Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Экологическая физиология" (Сыктывкар, 1982); на выездном заседании проблемной комиссии "Фармакология нервной системы" Научного Совета по фармакологии и фармации при Президиуме АМН -СССР (Ташкент, 1988); на заседаниях Ташкентского отделения Узбекского научного общества фармакологов (Ташкент, 1990, 1996); на научных конференциях I ТашГосМИ "Итоги научных исследований по актуальным вопросам медицинской науки и здравоохранения" (Ташкент, 1994, 1995); на I Конгрессе по внутренней медицине стран Центральной Азии (Ташкент, 1994); на заседании-семинаре ЦНИЛ II ТашГосМИ с участием кафедр фармакологии и биохимии (27 ноября 1996 г.); на апробационном Совете I ТашГосМИ (29 ноября 1996 г.); на заседании-семинаре кафедры фармакологии Ташкентского педиатрического медицинского института с участием кафедр нормальной физиологии и клинической биохимии (5 ноября 1996 г.).
Публикации, По материалам диссертационной работы опублико- вано 72 научные работы, в том числе 14 журнальных статей и 2 методические рекомендации.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 306 страницах машинописного текста, иллюстрирована 57 рисунками и 52 таблицами. Состоит из "Введения", "Обзора литературы", раздела "Материал и методы исследования", глав материала собственных исследований, "Заключения," "Выводов" и библиографического указателя, включающего 519 источников (340 отечественных и 179 иностранных).
