Введение к работе
Актуальность проблемы,
Болезнь движения(трансиортная болезнь, болезнь передвижения, укачивание), возникающая при воздействии на организм человека механических и оптокинетических раздражителей во время пассивных или активных перемещений тела человека в пространстве (В.С.Шашков и со-авт.,1994), остается одной из важнейших проблем таких областей медицины как авиакосмическая, морская, военная и другие.
Вестибулярный стресс, сопровождающий развитием болезни движения, характеризуется нарушением функций вестибуло-вегетативных и вестибуло-соматических систем (В.В.Яснецов и соавт.,1993). Возникающие при укачивании головокружение, апатия, замедление мышления, ухудшение памяти, усиление пото- и слюноотделения, изменение работы сердечно-сосудистой системы и дыхания, тошнота, рвота и другие симптомы резко снижают качество профессиональной деятельности. Помимо этого, следует обратить внимание, что в большинстве случаев эти неприятные симптомы проявляются у пассажиров (Г.Л.Комевдантов и со-авт., 1979; А.Т.Гречко и соавт., 1996).
Одним из фундаментальных аспектов проблемы болезни движения является то, что до сих пор остаются неизвестными патогенетические механизмы возникновения синдрома укачивания. К настоящему времени существуют данные о том, что у человека в возникновении и развитии нарушений при вестибулярном стрессе принимают участие кроме холи-нергической еще катехоламинергическая, гистаминергическая, опиоидер-гическая и другие нейрохимические системы (В.В.Яснецов и соавт., 1993), однако, вклад каждой из этих систем и механизмы их взаимоотношений в развитии болезни движения практически мало изучены.
Исследование механизмов формирования этого синдрома, а также пути профилактики и коррекции его осуществляется с помощью многочисленных методов, в том числе с этой целью широко используются лекарственные средства.. Основными средствами коррекции болезни движения являются холиноблокаторы, гнетаминоблокаторы, симпатомиме-тики, а также их комбинации (В.В.Яснецов и соавт.,1993). Однако, возможность применения препаратов из названных фармакологически групп ограничивается их низкой эффективностью, относительно непродолжительным действием и обилием побочных явлений (D,S. Janovvsky et а!., 1984; С.В.Налетов и соавт., 1998). Использование средств, избирательно влияющих на отдельные составляющие синдрома укачивания оказывается малодейственным (В.В.Шаигсов и соавт., 1994). Исходя из этого, представляется актуальным изучение группы адренопозитивных препаратов, принимающих участие в согласовании ответной реакции организма
на повреждающие воздействия. К представителям этой группы относится а2-адреномиметик клофелин, обладающий гипотензивным, анальгетиче-ским, седативним действием (А.А.Зайцев,1988; В.А.Михайлович и соавт.,1990; Ю.Д.Игнатов и соавт.,1991), а также имеющий антигипокси-ческие, кардио- и нейропротективные свойства (А.В.Тараканов, 1994).
Исходя из всего вышесказанного необходимо подробное и глубокое изучение всех нейрохимических систем, принимающих участие в развитии вестибуловегетативных расстройств для проведения высокоэффективных медикаментозных мер. Известно, что в нейрональных структурах головного мозга обнаружено до 30 биологически активных веществ, предположительно участвующих в нейрохимических механизмах развития болезни движения (В.И.Легеза,1987). К ним относятся и нейромедиа-торы, и гормоны, и нейропептиды. Особенно актуальным является исследование участия нейромедиаторных аминокислот, таких как ГАМК, глицин, глутамат и другие, которые составляют основную группу центральных медиаторов(25-40% синапсов) и являются мощным фактором воздействия на возбуждающие и тормозные системы нервной ткани. Установлено присутствие указанных нейроаминокислот в вестибулярной системе человека и животных. Однако их конкретная роль в развитии вестибулярного стресса до конца не известна.
Цель исследования.
Цель настоящей работы - поиск высокоэффективного противоукачи-вающего средства из числа известных препаратов на основе изучения динамики нейромедиаторных аминокислот в различных отделах головного мозга крыс при моделировании вестибулярного стресса.
Задачи исследования.
-
Изучить процесс развития адаптации к вестибулярному стрессу с помощью анализа эндокринных и ферментных систем у экспериментальных животных.
-
Выявить изменение динамики содержания нейроактивных аминокислот в церебральных отделах, принимающих участие в формировании ответной реакции при развитии вестибулярного стресса.
-
Исследовать изменения в состоянии системы нейромедиаторных аминокислот в отделах головного мозга крыс при коррекции вестибулярного стресса скополамином и предполагаемым вестибулопротектором клофелином.
-
Выявить участие глюкозы как одного из субстратов синтеза аминокислот в мозге в механизмах действия скополамина и клофелина на фоне вестибулярного стресса.
-
Изучить степень вестибулопротекторной активности скополамина
и клофелина при моделировании болезни движения с участием добровольцев.
Научная новизна работы.
Впервые показана ключевая роль нейроаминокислот, а также участие разных отделов головного мозга в формировании острого и хронического вестибулярного стресса.
Впервые на фоне развития вестибулярного стресса выявлена общность в механизмах действия известного протнвоукачивающего препарата м-холиноблокатора скополамина и предлагаемого в качестве вестибу-лопротектора а2-аденомиметика клофелина на уровень нейромедиатор-ных аминокислот в различных отделах головного мозга крыс.
Впервые установлена взаимосвязь между уровнем глюкозы в сыворотке крови крыс и содержанием нейромедиаторных аминокислот в отделах головного мозга после воздействия на организм животных вестибулярного стресса различной продолжительности, а также после коррекции стресса фармакологическими препаратами.
Клофелин проявляет более выраженные вестибулопротективные свойства по сравнению со скополамином на основании исследования динамики изменений вестибуло-вегетативных симптомов болезни движения у добровольцев.
Показана положительная корреляционная связь между степенью выраженности укачивания и уровнем содержания глюкозы в сыворотке крови добровольцев, устойчивых к укачиванию.
Теоретическая значимость и практическая ценность работы.
Полученные в настоящей работе результаты значительно расширили представление о нейрохимических механизмах вестибулярного стресса, что позволит в дальнейшем вести более эффективный и обоснованный поиск вестибулопротективных препаратов.
Установленный факт наличия общего звена в механизме действия препаратов, относящихся к различным классификационным группам при развитии вестибулярного стресса может быть использован при фармакологической коррекции и других патологических состояний.
Полученные результаты определяют перспективу использования клофелина в качестве вестибулопротективного препарата, а также свидетельствуют о необходимости изучения биохимического аспекта в действии фармакологических препаратов для правильного подбора лекарственных средств.
Выявленная зависимость между уровнем глюкозы и общим баллом оценки состояния у добровольцев устойчивых и неустойчивых к болезни движения может помочь дифференцированному отбору лиц, подвержен-
ных вестибулярному стрессу с целью дальнейшей фармакологической коррекции стресса.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексно-целевой научной программы "Медико-биологические проблемы" (Номер государственной регистрации 01.9.90002910).
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Усиление тормозной активности структур головного мозга находится в зависимости от продолжительности вестибулярного водеиствня и осуществляется за счет подъема уровня тормозных неироаминокнслот при одновременном снижении возбуждающей глутаминовой аминокислоты в изучаемых отделах головного мозга.
-
На фоне вестибулярного стресса м-холиноблокатор скополамин и <х2-адреномиметик клофелин вызывают однонаправленные изменения в содержании нейроактивных аминокислот в отделах головного мозга крыс. Введение препаратов без предварительного фона вестибулярного воздействия не вызывает подобных изменений.
-
Изменение спектра нейромедиаторных аминокислот в различных отделах головного мозга крыс находится во взаимосвязи с уровнем глюкозы в сыворотке крови как при действии вестибулярных раздражителей различной продолжительности, так и при коррекции стресса скополаии-ном и клофелином.
-
Клофелин по сравнению со скополамином у добровольцев удлиняет время переносимости пробы прерывистой кумуляции ускорений Ко-риолиса, стабилизирует показатели АД и ЧСС, а также снижает степень выраженности тошноты на протяжении всего периода вращения.
Внедрение результатов исследования в практику.
Основные положения и выводы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий по фармакологии, клинической фармакологии со студентами 3-5 курсов. Результаты проведенных исследований используются в научной работе отдела новых медицинских технологий ЦНИ7Г РГМУ по программе "Медико-биологические проблемы", а также на кафедре биохимии и биотехнологии Ростовского государственного университета при чтении лекций по специальным разделам курса биохимии.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на Всесоюзной конференции с международным участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (Новгород, 1991), на 1-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995),
на 3,4 и 5 Российском национальном конгрессе"Человек и лекарст-во"(Москва, 1996,1997,1998), а также на итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РГМУ(Росгов-на-Дону, 1996,1997,1998).
Публикации материалов диссертации.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 22 рисунками и 21 таблицей. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 107 отечественных и 127 зарубежных источников.
