Введение к работе
Актуальность. Необходимость фармакологической коррекции эмоционально-стрессовых расстройств обоснована в трудах отечественных специалистов (Вальдман, А.В. и соавт. 1979; Судаков, К.В. 1981).
В арсенале средств фармакотерапии на сегодняшний день преобладают транквилизаторы бензодиазепинового ряда, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и агонисты серотониновых рецепторов, психостимуляторы и ноотропные средства. Лекарства перечисленных групп имеют свои достоинства и недостатки, однако ведущей проблемой при их назначении является индивидуальная чувствительность (Seredenin, S.B. 2003). Различия в реакциях пациентов обусловлены комплексом наследственных и приобретенных свойств, в числе которых индивидуальная оценка аверсивного фактора, типологические особенности личности, мотивационные, тревожные и астенические проявления, при которых возникают разные ответы на психотропные средства (Вальдман, А.В. и соавт. 1979).
Однако имеются веские доказательства, что в их основе лежат генетические факторы, прежде всего наследственно контролируемые механизмы эмоционально-стрессовых реакций (Seredenin, S.B. 2003). Хорошо известно, что в классе млекопитающих при воздействии стрессирующих факторов выделяются, в качестве основных, стратегии поведения, характеризуемые как активная и пассивно-оборонительная, крайним выражением последней рассматривается реакция замирания. Близкие типы поведения описаны и для человека (Вальдман, А.В. и соавт. 1982; Наенко, Н.И 1990; Судаков, К.В. и соавт. 1997).
Многолетними исследованиями отдела фармакогенетики ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН доказана зависимость эффектов психотропных средств от фенотипа ответа на эмоциональный стресс (Середенин, СБ. и соавт. 1979; Машковский, М.Д. и соавт. 1980; Середенин, СБ. и соавт. 1998; 2001).
Таким образом, была определена стратегия поиска принципиально новых
средств коррекции- эмоционально-стрессовых реакций; влияние которых
должно быть адресовано к определенному фенотипу ответа. Так, в качестве
альтернативы бензодиазепинам, вызывающим го*дацик>Л"Прк»Ь(лресс-
j БИБЛИОТЕКА 1
І СПмцібург, - *
tip *
активируемом поведении, разработан препарат Афобазол, обладающий ан-ксиолитическими свойствами при выраженной реакции страха, но свободный от седативного действия (Середенин, СБ. и соавт. 1998). В эксперименте было показано, что эффекты психостимуляторов амфетамина и сиднокарба проявляются при активном ответе на стресс и значительно менее выражены при пассивно-оборонительном (Машковский, М.Д. и соавт. 1980). Возможно, что именно этими различиями обусловлены хорошо известные факты неэффективности психостимуляторов у отдельных индивидуумов (Александровский, Ю.А. 1976). Поэтому актуальной является разработка нового психотропного средства, способного вызывать активацию при разных формах ЭСР и лишенного недостатков типичных психостимуляторов, таких как эффекты истощения, возникновение зависимости др.
В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН под руководством А.В. Вальдмана, Б.М. Пятина, И.С. Морозова было найдено соединение N-(2-адамантил)-І\І-(парабромфенил)амин, у которого на первом этапе фармакологического изучения описаны психостимулирующий (Морозов, И.С. и соавт. 1995) и иммуностимулирующий эффекты (Галушина, Т.С. и соавт. 1996). Дальнейшая разработка препарата на основе фармакогенетической методологии позволила установить наличие у него анксиолитических свойств (Середенин, СБ. и соавт. 2001). Таким образом, новое соединение, получившее название Ладастен, является уникальным фармакологическим препаратом, имеющим спектр эффектов впервые описанный в научной литературе.
Целью настоящей работы явилось изучение механизмов психотропного действия Ладастена у животных с разным фенотипом ответа на эмоционально-стрессовое воздействие.
Для ее достижения необходимо решить следующие задачи:
Изучить психофармакологические свойства Ладастена на экспериментальных моделях с генетически детерминированной реакцией на эмоциональный стресс.
Изучить параметры бензодиазепиновой рецепции у крыс MR и MNRA при эмоционально-стрессовом воздействии в сравнении с мышами BALB/c и С57В1/6.
Исследовать влияние Ладастена на рецепцию в бензодиазепиновом участке ГАМКд рецепторного комплекса у крыс MR и MNRA.
Изучить содержание моноаминов в головном мозге крыс MR и MNRA в норме, при эмоционально-стрессовом воздействии и при введении Ладастена.
Научная новизна исследования. Установлено снижение связывающей способности в бензодиазепиновом участке ГАМКА рецепторного комплекса при эмоционально-стрессовом воздействии у крыс MR при отсутствии такового у MNRA: Показана гомология стресс-индуцированных изменений бензодиа-зепиновой рецепции у крыс MR и мышей BALB/c. Выявлена способность Ладастена в дозах, вызывающих анксиолитическии эффект, частично предотвращать стресс-индуцированные нарушения бензодиазепиновой рецепции. Продемонстрированы межлинейные различия в содержании моноаминов в головном мозге крыс MR и MNRA. Доказано, что эмоционально-стрессовое воздействие вызывает специфичные для изученных генотипов сдвиги в их уровне. Установлено, что Ладастен по-разному влияет на содержание дофамина и серотонина в структурах головного мозга крыс MR и MNRA. На основе полученных экспериментальных данных сформулировано научное положение о различных механизмах активации поведения Ладасте-ном у животных с «активной» и «пассивной» реакциями на эмоциональный» стресс за счет регуляции моноаминергических и ГАМКергических процессов.
Научно-практическая ценность. Результаты исследования включены в материалы заявки на патент РФ (Ладастен - ^(2-адамантил)-^ (парабромфенил)амин) № 2175229 от 27 октября 2001 г, в комплект документов, представленных в Минздрав РФ для получения разрешения на клинические испытания (положительное решение ФК МЗ РФ № 26 от 23 января 2003 г). На основе экспериментально-фармакогенетических данных исследования определены показания для применения Ладастена при астенических расстройствах у больных и в целях профилактики и коррекции эмоционально-стрессовых расстройств при деятельности в экстремальных условиях.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), на 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва, 2003).
Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 111 страницах машинописного текста и содержит 18 рисунков и 6 таблиц. Диссертация состоит из введения, экспериментальной части (материалы и методы исследования, результаты исследования в шести главах), обсуждения результатов и выводов. Список цитируемой литературы включает 411 источников, из которых 47 отечественных.
