Введение к работе
Алкоголизм является одной из наиболее распространенных токсикомании, вызываемой этиловым алкоголем. В отличие от других психотропных средств, этанол не является ксенобиотиком и принимает непосредственное участие в клеточном метаболизме (Agrawal D.P., Goedde H.W, 1992). Даже незначительные дозы алкоголя способны изменять функциональную активность большинства ней-ромедиаторных систем (Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Nevo I., Hamon М.,1995).
Вне зависимости от наличия и выраженности патологического влечения к алкоголю, его длительное употребление сопровождается рядом характерных соматических и психических расстройств (Анохина И.П., 1995; Любимов Б.И. с соавт. 1995). В первую очередь страдают интеллектуальные и мнестические функции, а также эмоциональный статус (Бабаян Э.А., Гонопольский М.Х., 1987). Степень их повреждения в значительной мере отражает тяжесть заболевания и определяет его прогноз (Морозов Н.В. 1983). В этой связи становится очевидной необходимость использования в комплексной терапии алкоголизма средств, обладающих но-отропной активностью. Однако, эффективность использующихся в наркологической практике ноотропных препаратов, таких как пирацетам, оксирацетам, пп-ритинол, меклофеноксат, этимизол и некоторых других, при алкогольной патологии оценивается как недостаточная. Это обстоятельство определяет необходимость разработки и внедрения в клиническую практику новых, более эффективных средств, обладающих ноотропной активностью (Валентик Ю.В. с соавт., 1995; Петров В.И. с соавт., 1995).
Одним из направлений развития психофармакологии является разработка лекарственных средств - производных возбуждающих (глутаминовой, аспарагино-вой) аминокислот (ВАК), обладающих медиаторным действием. Установлено наличие у веществ этой группы анальгетической, противосудорожной, антипсихотической, церебропротекторной, антиамнестической и других видов активности (Tabakoff В., Hoffman P.L.,1990).
На протяжении последних 5 лет в НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии проводится изучение биологических свойств оригинальных производных медиаторных аминокислот, обладающих кардиоваскулярнои и
психотропной активностью. Среди ацил- и фосфонсодержащих производных выявлены вещества с выраженной ноотропиым и антидепрессивным действием (Петров В.И., Сажин В.А., Яницкая А.В., Кулешова И.П., Григорьев И.А. и др., 1991-1995 г.). Углубленное изучение психотропной активности этих веществ при экспериментальном алкоголизме является актуальной проблемой психофармакологии. Настоящая работа представляет собой дальнейшее развитие этого направления исследований.
Целью настоящего исследования явилось обоснование применения и изучение механизма действия новых производных медиаторных аминокислот для коррекции пснхо-эмоциональных и интеллектуально-мнестических расстройств при экспериментальном алкоголизме.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Провести сравнительное изучение психотропных эффектов ацил- и фосфонсодержащих аналогов медиаторных аминокислот, обладающих ноотропой активностью, на модели принудительной алкогольной интоксикации и провести оценку их эффективности при системном введении в сравнении с известными ноотропными препаратами. По результатам исследований выявить вещества с наиболее выраженной активностью.
-
Создать модель добровольной алкоголизации с целью дальнейшего углубленного изучения эффективности действия веществ, проявивших наибольшую активность на предыдущем этапе. Провести оценку адекватности созданной модели по наличию изменений поведенческих и биохимических показателей, обусловленных длительным воздействием алкоголя.
3. В условиях добровольной алкоголизации изучить влияние наиболее эффективных соединений, выявленных по результатам первого этапа работы, на состояние интеллектуально-мнестических функций и эмоционального статуса крыс с выраженной алкогольной мотивацией.
4. На модели добровольной алкоголизации изучить влияние веществ на процесс формирования патологического влечения к алкоголю и степень выраженности алкогольной зависимости у крыс.
5. Изучить аспекты механизма нейротропного действия новых веществ и их влияние на эффекты алкоголя.
Впервые проведено комплексное нейрофармакологическое изучение эффективности и механизма действия новых производных медиаторных аминокислот при экспериментальной коррекции эмоциональных и интеллектуально-мнестических расстройств на различных моделях алкоголизма.
Среди изученных ацил- и фосфонсодержащих аналогов медиаторных аминокислот выявлены соединения (лабораторные шифры: АКФ-94 и ПИР-87-6-0), оказывающие положительное влияние на состояние высших интегративных функций мозга в условиях хронической алкоголизации. Указанные соединения не влияли на выраженность влечения к алкоголю, однако улучшали мнестическис, когнитивные функции и эмоциональный статус животных с различным уровнем предпочтения этанола в условиях добровольного его потребления.
Впервые изучены аспекты механизма действия этих веществ на развитие эффектов этанола, установлено важное значение ВАК-ергической медиаторной системы в реализации нейро- и психотропных эффектов соединений, выявлено существование индивидуальных различий в проявлении эффектов веществ у крыс с различной степенью предпочтения алкоголя.
В результате проводимого в рамках диссертационной работы совершенствования и автоматизации методик изучения поведения животных было сделано рационализаторское предложение, подтвержденное удостоверением № 4-96 от 18.01.96.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗ УЛЬ ТА ТО В ИССЛЕДОВА НИЯ.
В ходе работы доказано, что вещества АКФ-94 и ПИР-87-6-0 - ацил- и фос-фонсодержащие производные асларагиновой кислоты, обладающие ВАК-ергической активностью, являются эффективными соединениями для фармакологической коррекции нарушений мнестических и когнитивных функций животных в условиях экспериментального алкоголизма. Установлен ВАК-ергический механизм нейро- и психотропного действия веществ. Выявленное в ходе работы положительное влияние новых соединений на состояние высших интегративных функ-
ций мозга у животных с генетически обусловленным высоким уровнем алкогольной мотивации, - позволяет рекомендовать эти вещества для дальнейшего изучения с целью создания эффективных лекарственных средств, используемых в комплексной терапии алкоголизма.
Полученные результаты о возможном применении новых ноотропных средств для лечения расстройств высших интегративных функций при алкоголизме используются в лекционном и практических курсах на кафедрах психиатрии, фармакологии, фармакологии и биоформации ФУВ Волгоградской медицинской академии.
-
Соединения АКФ-94 и ПИР-87-6-0, являющиеся ацил- и фосфонпроизвод-ными аспарагиновой кислоты, оказывают выраженное положительное влияние на состояние мнестических, когнитивных функций и эмоциональный статус крыс в условиях хронического действия алкоголя, превосходя по выраженности эффекта препарат сравнения пирацетам.
-
Животные с различным индивидуальным уровнем влечения к алкоголю отличаются по характеру генетически обусловленных поведенческих и биохимических предикторов формирования алкогольной зависимости. Выявлены различия в воздействии соединения АКФ-94 на эффекты этанола у крыс с различной выраженностью его предпочтения.
-
Механизм нейро- и психотропной активности изучаемых веществ при экспериментальном алкоголизме обусловлен их влиянием на ВАК-ергическую нейро-передачу в мозге.
Материалы диссретации докладывались и обсуждались на международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний", посвященной памяти Г.Я. Авруцкого (Москва 1994); 2-ом и 3-ем Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва 1995,1996); 1-ом Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград 1995); на 49-й научной сессии " Актуальные вопросы медицины" (Волгоград 1994).
Материал диссертации изложен на 152 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, методику, три главы собственных экспериментальных исследований, обсуждение результатов, выводы, приложение. Работа иллюстрирована 22 рисунками и содержит 18 таблиц. Список литературы состоит из 54 отечественных и 132 зарубежных источников.
