Введение к работе
Ускорение научно-технического прогресса, информационные перегрузки, усиление напряженности труда, другие факторы, связанные со стрессогенными воздействиями, увеличивают вероятность появления психической дезадаптации, невротических расстройств, нарушений умственной деятельности (Ведяев Ф.И., 1992; Судаков К.В., 1996). Лечение этих состояний осуществляется различными психотропными средствами: транквилизаторами, антидепрессантами и близкими к ним по спектру действия препаратами (Burrows G.D., 1996; Leonard В.Е., 1996). Однако лечебный эффект этих препаратов носит кратковременный характер и требует постоянного их приема. Поэтому наиболее целесообразным и перспективным является поиск и изучение фармакологических средств, позволяющих при повышении порога психофизиологической устойчивости к воздействию стрессогенного фактора по возможности полно сохранить работоспособность организма в осложненных условиях, перевести пассивную форму адаптации в активную (Бобков Ю.Г. и др., 1984; Вальдман А.В., Александровский Ю.А., 1987; Сытник СИ., Ногорнев С.Н., 1996; Петров В.И. и др., 1996). Такими препаратами являются, на наш взгляд, ноотропные средства.
Ноотропные средства положительно зарекомендовали себя в клинике и широко применяются для лечения интеллектуально-мнестических расстройств при целом ряде патологических состояний (Воронина Т.А., 1991). Результаты исследований свидетельствуют о том, что препараты этой группы способны улучшать процессы умственной деятельности не только в условиях патологических нарушений ин-теллектуально-мнестической сферы, но и у здоровых индивидуумов при действии сверхпороговых эмоциональных раздражителей (экстремальные состояния, стресс). Назначение ноотропных препаратов позволяет оптимизировать деятельность в осложненных условиях, наиболее эффективно использовать имеющиеся резервы для преодоления авер-сивной ситуации (Яснецов В.В., 1996).
Литературные данные свидетельствуют об эффективности применения в качестве стресспротекторов таких ноотропных средств, как пирацетам, пикамилон, меклофеноксат, оксирацетам, анирацетам, ноо-глютил, ацефен и некоторых других (Ковалев Г.В., 1990). Однако недостаточная фармакологическая активность указанных соединений не позволяет широко использовать ноотропные средства в качестве корректоров патологических состояний, вызванных стрессом (Куликова О.Г. и ДР., 1992).
В настоящее время является актуальным поиск новых фармакологически активных веществ с указанным типом действия (Середе-нин СВ., Воронина Т.А., 1992). Одним из наиболее перспективных путей в разработке новых биологически активных веществ является химическая модификация структур эндогенных метаболически активных соединений (Петров В.И., 1995). Весьма интересными в этом
плане являются возбуждающие нейроактивные аминокислоты: глута-миновая и аспарагиновая.
В НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии за последние годы создан ряд производных возбуждающих аминокислот (ВАК), обладающих ноотропной и стресспротекторной активностью. К таким соединениям относятся производные аспарагиновой кислоты: ди(3-диметоксифосфорилпропил)овый эфир М-ацетил-ВЬ-аспарагиновой кислоты (ПИР-87-6-0) и дилитиевая соль К-ацетил-Ь-аспарагиновой кислоты (АКФ-94). Однако, нейрохимические механизмы, лежащие в основе центральных эффектов этих веществ остаются малоизученными.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью работы явилось определение значимости моноаминергиче-ских механизмов в реализации ноотропных и стресспротекторных эффектов новых аналогов возбуждающих аминокислот.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Определить поведенческие и нейрохимические различия у крыс,
предварительно разделенных по степени стресс-устойчивости.
-
Изучить динамику поведенческих и нейрохимических параметров животных в условиях адаптации к стрессу.
-
На модели иммобилизоциокного стресса изучить влияние фармакологических средств на сохранность параметров поведения после стресса.
-
Провести сравнительное изучение влияния фармакологических препаратов при системном введении на обмен медиаторных катехола-минов мозга крыс.
-
Изучить рецепторный механизм влияния производных возбуждающих аминокислот на метаболизм дофамина в мозге крыс in vivo.
Впервые проведен комплексный анализ поведенческих и нейрохимических показателей, отражающих функциональные изменения на разных уровнях организации деятельности мозга - поведенческом, тканевом и субклеточном - в норме и в условиях иммобилизационного стресса.
Впервые продемонстрирована возможность гетерорецепторной регуляции процесса синтеза и высвобождения дофамина (ДА) из мозга крыс в условиях in vivo, и выявлена способность ВАК-производных ПИР-87-6-0 и АКФ-94 стимулировать данный процесс. На основании установленного дофаминергического механизма действия изучаемых соединений дан прогноз о возможной стресс-протекторной активности новых производных аспарагиновой кислоты: ПИР-87-б-О и АКФ-94, обладающих ноотропной активностью.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии и утверждена на заседании Ученого совета ВМА (протокол № 5 от 11 января 1995 года).
В ходе работы апробирована методологическая схема, направленная на повышение информативности нейрохимических исследований в психофармакологии. Представленная фармакологическая характеристика нейрохимических аспектов механизма действия оригинальных соединений с ноотропной активностью: АКФ-94 и ПИР-87-6-0 - является обоснованием перспективности поиска эффективных ноотропов со стресс-протекторными свойствами среди производных нейроактивных аминокислот с позитивным катехоламинергическим действием.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ) на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградской медицинской академии. По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, 2 работы приняты к печати.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации докладывались и обсуждались на I Международной медико-биологической конференции "Морфофункцио-нпльные механизмы адаптации и коррекции патологических нарушений" (Кишинев, 1995); II и III Межвузовских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых Волгоградской области (Волгоград, 1995, 1996); I Конференции молодых физиологов и биохимиков России "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций" (Санкт-Петербург, 1995); II, III и IV Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 1996, 1997); I Съезде Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств" (Волгоград, 1995); Всероссийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензий" (Санкт-Петербург, 1995); IV Международном симпозиуме "Advances in Alzheimer Therapy" (Nice, France, 1996); Международной научной конференции студентов и аспирантов "Ломоносов-96" (Москва, 1996); XX Конгрессе Международной коллегии нейро-психофармакологов (Melbourne, Australia, 1996); VIII Всемирном конгрессе Международной организации психофизиологов (Tampere, Finland, 1996); XIV Международном симпозиуме
по медицинской химии (Maastricht, The Netherlands, 1996); Международном симпозиуме "Аминокислоты и их производные (химия, технология, биохимия, фармакология, питание, медицина)" (Гродно, 1996); Научной конференции "Механизмы адаптации организма", посвященной памяти и 90-летию со дня рождения профессора В.А. Пегеля (Томск, 1996); Международной конференции по клинической фармакологии (Москва, 1997); Международной объединенной конференции по физиологии (XXVIII Национальный конгресс Испанского общества физиологов и Американского физиологического общества) (Malaga, Spain, 1997); 14th National Meeting of the Brain Besearh Association (Liverpool, UK, 1997); III Международной конференции Африканского нейрофизиологического общества (Cape Town, South Africa, 1997); XI Международном симпозиуме "Trends in drug research" (Noord-wijkerhout, The Netherlands, 1997).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Похожие диссертации на Медиатропные механизмы ноотьропного действия новых аналогов возбуждающих аминокислот
