Введение к работе
Актуальность темы. Нитрита - метгекоглобинообразователи широко используются в химической, металлургической, бумажной, де-ревообрабатываюцей прошиленности, машиностроении, сельском хозяйстве, при консервировании продуктов (Демеикевич Н.Т., 1972; Лазарев Н.В., левина Э.Н., 1976; Тиунов Л.А., 1989). Известны нитриты - лекарственные препараты (Машковский К.Д., 1993). Этк соединения представляит потенциальную, а при определенных условиях к реальную опасность для человека, что обусловливает актуальность изыскания новых эффективных средств профилактики и лечения отравлений нитритами (Голиков С.Н. я соавт., 1986).
Традиционная трактовка механизма токсического действия нитритов сводится к образованию метгемогдобина. Однако исследования последних лет существенно обогатили понимание проблемы. Установлено, что в процессе метгемоглобинообразования при нитритной интоксикации образуются свободные радикалы (Ж^, 0^. ОН, N02), являющиеся активными окислителями биологических субстратов, инициирующие процессы перекисного окисления липидов, которые приводят к повреждению биологических мембран. Экспериментально показано нарушение отдельных компонентов антиоксидантной системы при воздействии натрия нитрита (Шугзлей Н.В. а соазт., 1986,1988,1989, 1991; Бурбелло А-Т. и соавт., 1990,1991; Chiodi К., Mohler S., 1987; Kosaka N., Tyuma L., 1987).
Тагам образом, современные представления о действии метге-моглобинообразователей открывают новые возможности для разработки средств профилактики я лечения нитратных отравлений. Некото-рые исследования демонстрируют целесообразность применения анти-оксидантов - ингибиторов ПОЛ для повыаения эффективности заяиты организме прк отравлении метгемоглобинообразователямк, а также химическими веществами, имевшими другие механизмы избирательной токсичности (Абрамова I.И., 1970,1985; Шугалей. И.В. и соавт.,
199I; Бурбелло А.Т. и соавт., IS9I; Мышкин З.А. и соавт., 1991, 1993; Белкетов А.С, 1969).
В последние годы показано наличие антиоксидантних р. мембре-нопротехторных свойств у некоторых пиримидиновых производных, а также их комплексов с глицирризиновой кислотой (Мывкин 5.А. к COS2T., 1991,1993). Известке, что препараты, полученные не ее основе, обладают антидотнын действием (Патент 7004510, Япония, 1970). В связи с разработкой препаратов ентиоксидактоЕ - потенциальных антагонистов метгемоглсиинообрзгсвагелеГ:, представлялось целесообразны»; исследование профилактической у -ечеико.-. эффективности новых производных пиримидина, е такзе их комплексов с глицирризиновой кислоток (ГК) при зксперимектальноГ: нктрктноГ: интоксикации.
Цель реботи: Изыскание ковш: фармакологических средств коррекции токсического действия нитритов средк производных пиримидина.
Задачи исследования.
1. Исследовать внтирадикальнув активность производных пири
мидина и комплексов f -глицирризиновой кислоты с производными
. пиримидина.
2. Изучить деметгамогдобинизирующее действие производных
..пиримидина,, обладавших антирадикальной активностью.
3. Оценить острую токсичность производных пиримидина, комп
лексов f> -глицирризиновой кислоты с производными пиримидина и
их защитную эффективность при остром отравлении натрия нитритом.
-
Изучить интенсивность процессов перекисного окисления липидов мозга, печени и эритроцитов и'состояние мембран при остром и хроническом отравлении натрия нитритом.
-
Определить перспективность использования антиоксидан-
тов - производных пиримидина зля лечения острых и хронических отравлений нитритами.
Научная новизна. модельных системен различной слоетостк выявлена высокая антирадикальная (антиоксидантная) активность у Окой-, 8КИКО-. и тио-прокзводных пиримидина к их комплексов с -гдниигзнэккозо" К/'с"тэГ;. Устлноедєке связь icenz" іггстчєоесй структурой к активностью в ряду производных пиримидина. Исследована способность производных пиримидина і: их комплексов восстанавливать кетг еноглоойк -г. vi"ro;: ^г. v^vcn^i; стр^влск;;;: кс~;і~ китрнток. Выявлены соединения >-оксй-о-йет::.~урал;'.л v г>-гш:но-урацил к их кокилекск с гдкцкрркзиноЕЭК яксдотой, оеледавоие отчетливые декетгемэглобикизкругЕик сффє::тсм.
Впервые изучены окон-, аиино- и тио-прокзводные пиримидине., l так=е ::х кокллецсь- с г."'.:и::рр;:з~г:сгз:' п::сл=тоГ: г качестве фармакологических средств запщты организма при нитритной интоксикации, показана их высокая эффективность.
Показана интенсификация процесса переписного окисления ли-пидов в эритроцитах, мозге, печени и повреждение мембран при отравлении натрия нитритом. Установлена способность 5-окси-б-ме-тилурацила и 5-аминоурацкла ингибировать ПОЛ и стабилизировать мембраны при нитритной.интоксикации.
Научно-практическая значимость. Обоснована перспективность дальнейшего доклинического изучения 5-аминоурацила, обладавцегс антиоксидантної: (антирадикадьной) актавностьг и вирахеннкик мембранопротекторными свокствамк для коррекции нитритной интоксикации. Препарат оксиметац;:д (З-окси-б-кетклурецид) резрешен к медицинскому применение (резение Фармакологического комитете от II.11.93., протокол й 20). 5 настоянеє время готовятся материалы на новое применение оксиметациле в качестве средстве про-
фнлектики и лечения токсических метгемоглобинемий.
Положения, выносимые на защиту;
В токсическом действии натрия нитрита существенное значение имеет активация свободнорадикального окисления и повреждение биологических мембран.
Применение производных пиримидина, обдадепвдх антиоксидант-ной (антирадикальной) активностью, - перспективный метод лечения нитрктной интоксикации.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в лекционные и практические курсы на кафедрах фармакологии I к !р 2 к военной кафедре Башкирского медицинского института.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 53-й научной конференции студентов к молодых ученых ЕГМК (Уфа, 1986); на международном симпозиуме "Вопросы токсикологии и прикладной экологии" (Пермь, 199I); на учредительном конгрессе Международного общества патофизиологов (Москва, 1991); на 57-й молодежной научной конференции БГМИ "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа, 1992). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 2 работы приняты в печать, получено Ц авторских свидетельства на азобретения я І пслозятельноє реяенве на заявку об изобретении.
Структура и объем работы. Работа изложена на /^/"страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования в собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, списка литературы (включает 371 источник, нз которых 107 зарубежных авторов), приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 12 рисунками.
