Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Некоторые патогенетические аспекты нарушений в миокарде, лежащие в основе дисфункции левого желудочка у больных инфарктом миокарда и пути их медикаментозной коррекции 12
1.1. Современное представление о механизмах, лежащих в основе дисфункции миокарда у больных в раннем периоде ИМ 13
1.1.1. Функциональное состояние миокарда в норме и при ишемии 13
1.1.2. Внутриклеточный миокардиальный метаболизм в норме и при ишемии 16
1.1.3. Роль нарушения липидного обмена и иммунологических реакций в развитии ишемии и повреждения 18
1.1.4. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в воспалительной реакции при ИМ 24
1.2. Механизм действия со-3-ПНЖК и их влияние на дисфункцию ЛЖ у больных ИМ 27
1.3. Миокардиальная цитопротекция в коррекции дисфункции ЛЖ у больных ИМ 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика больных ИБС, включенных в исследование 40
2.2. Характеристика исследуемых препаратов 41
2.3. Методы и сроки обследования больных 42
2.4. Методы статистической обработки данных 46
Глава 3. Клинико-функциональные изменения у пациентов с инфарктом миокарда, происходяшие лиянием триметазидина и со-3 ПНЖК 47
3.1. Оценка клинического состояния пациентов до и после терапии триметазидином и ю-З ПНЖК 47
1.1. Оценка показателей гемодинамики на фоне приема исследуемых препаратов 51
3.1. Влияние триметазидина и ю-З ПНЖК на систолическую функцию миокарда в раннем постинфарктном периоде 52
3.3. Влияние триметазидина и ю-З ПНЖК на диастолическую функцию миокарда в раннем постинфарктном периоде 56
3.4. Изменение показателей липидного спектра до и после терапии триметазидином и со-3 ПНЖК 61
3.5. Влияние триметазидина и ю-З ПНЖК на процессы воспаления 66
3.6. Результаты корреляционного анализа 68
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 74
Выводы 87
Практические рекомендации 89
Список используемой литературы 90
Приложения 118
- Функциональное состояние миокарда в норме и при ишемии
- Роль метаболитов арахидоновой кислоты в воспалительной реакции при ИМ
- Характеристика исследуемых препаратов
- Влияние триметазидина и ю-З ПНЖК на систолическую функцию миокарда в раннем постинфарктном периоде
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистая патология в настоящее время является ведущей причиной смертности как в России, так и в странах Европы и США. Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда входят в группу повышенного риска, продолжительность жизни у них вдвое меньше, а частота развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти значительно выше, чем у лиц того же возраста без инфаркта миокарда. (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2002, 2003; Capewell S. et al., 2000).
После ИМ изменяется число и размеры кардиомиоцитов, как в поврежденных, так и в интактных участках ЛЖ. Происходит перестройка интерсти-циального компонента миокарда, обуславливающая модификацию анатомии сердца - развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка. (Никитин Н.П., Алявин А.Л., Голоскова В.Ю., 1999). Эти процессы протяженны во времени и ведут к его дисфункции (Кузнецов Г.Э., 2003). Этот патогенетический процесс называется ремоделированием и именно он, а не сократительная дисфункция, лежит в основе возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности (Агеев Ф.Т., Овчинников А.Т., 2003). На начальном этапе ремоделирование сопряжено с увеличением объемов левого желудочка: происходит растяжение пораженных участков миокарда для поддержания адекватной насосной функции сердца, что компенсирует отсутствие активного сокращения «выбывших» мышечных участков. В сохранившихся участках развивается компенсаторная гипертрофия (Терещенко С.Н., 2000). В процессе ремоделирования задействованы два основных фактора, ответственных за заполнение ЛЖ - нарушение активной, релаксации кардиомиоцитов и повышение жесткости миокарда (Galderisi М., 2005). Нарушение активной релаксации опережает развитие систолических нарушений, поэтому диастоличе-ские расстройства становятся самым ранним проявлением дисфункции миокарда в условиях ишемического энергодефицита.
Нарушения энергетического обмена, пластических процессов, гипоксия, усиление свободнорадикального окисления и синтеза медиаторов воспаления в немалой степени способствуют прогрессированию дисфункции миокарда (Tsutamoto T.et al., 2004). Поэтому лекарственные средства, (в частности, триметазидин) повышающие содержание АТФ, способствующие сохранению мембранных ионных каналов, уменьшающие микроваскулярное повреждение могут оказывать защитное действие (Архаров И.В., 2002; Zhao, 1999).
Развитие постинфарктной воспалительной реакции приводит к стимуляции факторами воспаления (в частности, провоспалительными цитокинами - интерлейкинами, фактором некроза опухоли а) протеолитических ферментов - металлопротеиназ, расщепляющих молекулы внеклеточного матрикса, что приводит к его дегенерации и деструктуризации (Бойцов С.А., 2005; Red-field М.М., 2004). В результате этих процессов масса миокарда нарастает без увеличения числа миокардиальных клеток (Овчинников А.Т., 2003). Все больше работ посвящается процессам воспаления и изменения метаболизма при инфаркте миокарда, как важному патогенетическому и прогностическому фактору. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что со-3 полиненасыщенные жирные кислоты оказывают противовоспалительное, гиполипидемическое и противоаритмическое действие и увеличивают продолжительность жизни больных с ИБС. (Бурячковская Л.И. и соавт. 2007). В связи с этим можно предположить, что препараты со-3 полиненасыщенных жирных кислот могут оказывать положительное действие у больных инфарктом миокарда.
Таким образом, использование новых препаратов, стимулирующих энергетические процессы и блокирующих фибронеогенез за счет снижения интенсивности воспалительных реакций в ранние сроки инфаркта миокарда, является актуальным и необходимым в плане прогноза и качества жизни пациентов с ишемической болезнью сердца.
Цель исследования - изучить клиническое течение заболевания и изменение функционального состояния левого желудочка у пациентов перенесших инфаркт миокарда, при использовании в ранние сроки препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление.
Задачи исследования
Изучить влияние сочетанной терапии, включающей триметазидин и препарат со-З полиненасыщенных жирных кислот на клиническое течение инфаркта миокарда.
Изучить влияние сочетанной терапии (стандартная + препарат со-З полиненасыщенных жирных кислот или триметазидин) на функциональное состояние левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.
Оценить влияние со-З полиненасыщенных жирных кислот и триме-тазидина на некоторые метаболические процессы и воспаление у больных в раннем постинфарктном периоде.
Разработать рекомендации по применению препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление в комплексной терапии больных острым инфарктом миокарда.
Научная новизна. Включение в комплексное лечение больных инфарктом миокарда триметазидина и препарата со-З полиненасыщенных жирных кислот улучшает клиническую картину и течение заболевания. Доказано, что при применении триметазидина происходит уменьшение объемных показателей - конечного систолического объема и конечного диастолическо-го объема и повышение фракции выброса, что свидетельствует об улучшении систолической функции. Убедительных данных о влиянии стандартной терапии и терапии, включающей препарат со-З полиненасыщенных жирных кислот, на эти параметры не выявлено. Доказано, что у пациентов, принимавших в дополнение к стандартной терапии препарат со-З полиненасыщенных жирных кислот, наблюдается уменьшение толщины межжелудочковой перегородки, снижение массы миокарда, нормализация скорости трансмитраль-
9 ного кровотока, снижение скорости реверсивной волны в легочные вены, что приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка. Выявлено, что на фоне применения препарата, содержащего ш-3 полиненасыщенные жирные кислоты происходит достоверно большее снижение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, в сравнении со стандартной терапией и терапией, включающей триметазидин. Доказано влияние препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли — альфа и инте-лейкина-6. Убедительного влияния стандартной терапии и терапии включающей триметазидин, на эти показатели в ранние сроки инфаркта миокарда не выявлено.
Практическая значимость. Выявлено, что включение в комплексную терапию пациентов с острым инфарктом миокарда препаратов, влияющих на метаболические процессы и воспаление, улучшает клиническое течение заболевания, повышает сократительную функцию миокарда, снижает выраженность диастолической дисфункции, что способствует профилактике прогрессирования и повышения функционального класса уже имеющейся ХСН у больных ИМ. Присоединение триметазидина к стандартной терапии в ранние сроки ИМ приводит к повышению сократительной способности миокарда. Включение в комплексную терапию ИМ в ранние сроки препаратов со-3 ПНЖК ведет к нормализации липидного спектра крови и уменьшению процессов воспаления. Назначение триметазидина в дополнение к стандартной терапии предпочтительно пациентам, имеющим сниженную сократительную способность сердечной мышцы в остром периоде инфаркта миокарда. Препарат со-3 ПНЖК рекомендуется пациентам с диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ, с нарушением соотношения ЛПНП и ЛПВП и гипертриглицеридемией.
10 Основные положения, выносимые на защиту
Выявлено, что применение триметазидина и препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии пациентов с инфарктом миокарда привело к улучшению клинической картины - достоверному уменьшению одышки, сердцебиения, слабости в более ранние сроки, чем у пациентов со стандартной терапией.
При назначении триметазидина в ранние сроки в составе комплексной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда уменьшаются объемные показатели левого желудочка и повышается фракция выброса, что приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности раньше, чем в группе пациентов со стандартной терапией и терапией, включающей препарат ю-3 полиненасыщенных жирных кислот.
При назначении в ранние сроки в составе комплексной терапии препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот снижается ригидность миокарда левого желудочка и нормализуется его диастолическая функция раньше, чем в группе пациентов, принимавших стандартную терапию и терапию, включающую триметазидин.
Показано, что триметазидин не влияет на липидный обмен и воспаление в ранние сроки инфаркта миокарда, тогда как препарат оо-З полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к стандартной терапии достоверно больше снижает содержание общего холестерина и триглицеридов, оказывает положительное влияние на уровень провоспалительных цитокинов — снижает фактор некроза опухоли а и нормализует интерлейкин-6.
Личный вклад автора. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объема и методов исследования, подбор, перевод и анализ литературы по теме диссертационной работы. Самостоятельно проведено первичное клиническое обследование 61 пациента с инфарктом миокарда; проведены сбор анамнеза,
физикальное и клиническое обследование с оценкой интегрального показателя «индекс клиники» осуществлено динамическое наблюдение за больными с повторным комплексным обследованием на 15 сутки, через 3 месяца и 6 месяцев. Лично автором выполнялись следующие методики: электрокардиография, оценка данных эхокардиографического исследования с доплеров-ским анализом, данных липидного спектра крови и маркеров воспаления, а также статистическая обработка всех полученных данных. Результаты опубликованы в виде статей и тезисов в материалах научных конференций, съездов и конгрессов.
Реализация и апробация работы. Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на ежегодных итоговых научных конференциях молодых ученых СПбГМА им. И.И.Мечникова (2003, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), на Юбилейной научно-практической конференции «Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» (СПб, 2005).
Основные положения и практические рекомендации диссертации внедрены и используются в работе кардиологических и терапевтического отделения Санкт-Петербургской городской многопрофильной больницы №2, отделения по лечению больных инфарктом миокарда и отделения интенсивной кардиологии и реанимации клинической больницы Петра Великого, а так же в лекциях и на занятиях со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедрах факультетской и госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии и семейной медицины СПбГМА им. И.И. Мечникова.
12 По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в ведущем издании, рекомендованном ВАК. Разработаны рекомендации для практических врачей по включению препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление, в схемы лечения больных острым инфарктом миокарда.
Функциональное состояние миокарда в норме и при ишемии
Биомеханические процессы, происходящие в сердце изучены достаточно хорошо. По закону Старлинга сила сокращений желудочка в определенных пределх пропорциональна его растяжению в конце диастолы, которая зависит от КДО [19]. Сила сокращения наиболее велика при длине саркомера 2,2 мкм - когда максимальна площадь взаимодействия тонких и толстых нитей. При этой же длине саркомера максимальна чувствительность миофиб-рилл к ионам Са. Если длину увеличить до 3,65 мкм, то тонкие нити полностью выйдут из диска и сокращение станет невозможным. Когда же саркомер короче 2 мкм, то тонкие нити заходят друг за друга, что также снижает сократимость мышечной клетки [11, 185]. Многие факторы изменяют систолическую функцию сердца. В большинстве случаев их действие обусловлено изменением концентрации Са в цитоплазме кардиомиоцитов. Снижение сократительной способности (систолическую дисфункцию) провоцируют такие факторы как гипоксия, ацидоз, ишемия, уменьшение числа работающих кардиомиоцитов (утрата функций или гибель вследствие инфаркта), апоптоз [1, 181]. В настоящее время больничная летальность при инфаркте миокарда в основном обусловлена сердечной недостаточностью [219, 117]. Постинфарктная перестройка заключается в изменении формы, размера и толщины ЛЖ как в зоне инфаркта, так и в других участках. Сочетание геометрических и структурных изменений сердца, возникающих в результате перенесенного инфаркта миокарда, в основном ассоциируется с увеличением объемов ЛЖ и рассматривается в качестве одного из долговременных ключевых факторов развития, течения и прогрессирова-ния СН [1, 75, 172, 184]. Несмотря на обилие научных работ, посвященных разным аспектам процесса ремоделирования ЛЖ, вопросы адаптации миокарда, взаимосвязи структурно-геометрических и функциональных изменений, сегментарной кинетики и клинической картины, все же изучены недостаточно [104, 117, 177]. После коронарной окклюзии и ИМ изменяется число и размеры КМЦ, как в поврежденных, так и в интактных регионах ЛЖ. Дефицит энергии и различные электрофизиологические, сосудистые, гемоди-намические эффекты приводят к нейрогуморальной активации, активации цитокинов [56, 205], развитию иммунного воспаления, нарушению фибрино-лиза, происходит активация протеолитических ферментов - металлопротеи-наз, расщепляющих молекулы внеклеточного матрикса, снижается активность их ингибирования [129, 166, 216]. Усиленное образование металлопро-теиназ внеклеточным матриксом и моноцитами приводит к еще большему повреждению миоцитов и межклеточного вещества [94, 135, 166, 176]. Ин-терстициальный компонент миокарда перестраивается, что обусловливает модификацию анатомии сердца. Эти процессы протяженны во времени и ведут к прогрессированию дисфункции ЛЖ [56, 65, 163, 184]. Под воздействием гемодинамического стресса на стенку сердца, влияния эффектов нейроэндокринных систем КМЦ гипертрофируются, увеличивается содержание коллагена I типа, нарушаются структуры интерстициаль-ного матрикса, изменяется круговорот ионов Са в КМЦ, стимулируются процессы апоптоза [9, 145, 209]. Большинство из этих событий прямо или косвенно связано с понятием диастолической дисфункции, в основе которой лежит перестройка как кардиомиоцитарного, так и интерстициального миокарда, что сопровождается повышением массы миокарда и снижением его эластических свойств [173, 112].
В отличие от систолы ЛЖ, во время которой ионы Са пассивно высвобождаются из саркоплазматического ретикулума в цитозоль - расслабление миокарда - энергетически зависимый процесс, связанный с обратным активным поступлением ионов Са из цитозоля в саркоплазматический ретикулум против градиента концентрации 10000:1 [115]. Это обстоятельство лежит в основе того, что нарушение активной релаксации опережает развитие систолических нарушений, поэтому диастолические расстройства становятся самым ранним проявлением дисфункции миокарда при наличии в нем энергодефицита [33, 153]. Процесс возврата Са осуществляется с помощью Са-АТФ-азы и скорость релаксации во многом определяется активностью именно этого фермента [26, 142]. В нормальных условиях молекулы АТФ усиливают работу Са-АТФ-азы, но в состоянии ишемии концентрация АТФ снижается, что приводит к замедлению активности фермента и нарушению релаксации [147,233].
Одним из главных факторов дисфункции ЛЖ при постинфарктном ре-моделировании служит фиброз неинфарцировнных участков миокарда, причем избыточное накопление коллагена сопровождается не только повышением жесткости ЛЖ, но и последующим ухудшением его сократимости [26, 29]. В результате нарушается архитектоника коллагеновых структур - каркаса для КМЦ, что значительно нарушает процессы сокращения и расслабления клеток [26, 103, 135, 176]. По мнению Ю.Н. Беленкова, ремоделирование на начальных этапах представляет собой компенсаторный процесс, направленный на поддержание сократительной способности ЛЖ за счет гипертрофии миокарда и расширения камер сердца [10,181]. Длительно существующий процесс приводит к срыву компенсации - приобретается гемодинамически невыгодная сферическая форма ЛЖ [2, 140]. В результате это значительно усугубляет проявления СН и имеет большое прогностическое значение в плане продолжительности жизни [59, 71, 225].
В настоящее время много внимания уделяют торможению ремоделиро-вания на ранних стадиях заболевания [27]. Поиск терапевтических подходов, способных вызвать обратное развитие структурных изменений сердца, рассматривается как приоритетное направление в кардиологии [62, 112]. Данные Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что обратное развитие ГЛЖ ассоциируется с уменьшением (в среднем на 25%) количества случаев сердечно-сосудистой смерти [44, 156, 168]. В связи с этим, применение новых классов препаратов, стимулирующих энергетические процессы и блокирующих фибронеогенез за счет снижения интенсивности воспалительных реакций в ранние сроки ОИМ, может значительно повлиять на прогноз и качество жизни у пациентов с ИБС.
Роль метаболитов арахидоновой кислоты в воспалительной реакции при ИМ
Метаболиты АК обладают различной активностью. Некоторые из них участвуют в процессах воспаления [151]. Лейкотриен В4 увеличивает хемотаксис и вместе с лейкотриенами С4, D4, Е4 увеличивает проницаемость в кровеносных сосудах, вызывает приток и активацию лейкоцитов, лейкотриен С4 в свою очередь увеличивает экссудацию плазменных клеток. Простаглан 25 дины (Pg)G, PgF, PgD, PgH, и HETE обладают хемотаксическим действием на эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и увеличивают сосудистую проницаемость [16]. Доказана роль лейкотриенов в высвобождении других провос-палительных агентов, таких как тромбоцитарного активирующего фактора (PAF), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) [24, 95]. PAF способствует агглютинации тромбоцитов, стимулирует выделение ими серотонина или вызывает лизис тромбоцитов с освобождением всех компонентов цитоплазмы, образование тромбоцитарных агрегатов нарушает микроциркуляцию, а лизис клеток активирует локальные механизмы свертывания и усиливает проницаемость сосудистой стенки для компонентов плазмы и клеток крови, тем самым поддерживая воспаление [6, 169].
Важным процессом в развитии ИБС является ухудшение свертывающих и реологических свойств крови. Известно, что нарушение синтетической функции печени и усиленная продукция ряда факторов свертывания крови вызывает гиперкоагуляцию [121]. Часть из метаболитов АК участвует в процессах свертывания. Тромбоксан А2 (Тх А2) стимулирует агрегацию тромбоцитов и обладает мощным вазоконстрикторным действием [121, 187]. Про-стациклин 12 способен снижать агрегацию тромбоцитов и вызывать вазоди-латацию [178]. Однако, известно, что продукция ПГІ2 у больных со стенокардией и ИМ, как правило, снижена [37] и, в свою очередь, Тх А2-антагонист ПГІ2 и не только противодействует эффектам ПГІ2 (сосудорасширяющему, анти-агрегационному, фибринолитическому, антиатеросклеро-тическому, энергосберегающему, антиаритмогенному, антикатехоламинер-гическому, мембраностабилизирубщему и др.), но и сам может вызвать тяжелые нарушения коронарного кровообращения и деятельности сердца вплоть до развития ИМ, внезапной смерти и.т.п. [178, 179]. При нарушении просто-циклин-тромбоксанового равновесия в пользу последнего в зонах поврежденного эндотелия создаются особенно благоприятные условия для образования тромбоцитарных агрегатов [121, 139, 179]. Установлено, что число циркулирующих в крови тромбоцитарных агрегатов возрастает у больных ИБС с низкой толерантностью к физической нагрузке, с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда [133]. Кроме того, поврежденный эндотелий продуцирует меньше оксида азота (NO). В результате уменьшается пара-кринное действие NO на тромбоциты и ГМК артерий, что приводит к активации инозитолфосфатной системы регуляции, увеличению содержания кальция в этих клетках и соответственно к агрегации тромбоцитов и сужению сосудов [28, 178]. Вазоконстрикцию может вызывать не только Тх А2, но и продукты АК, воздействующие на гладкую мускулатуру. Известно, что лей-котриены (особенно С4 и D4), PgG, PgF, PgD, PgH и HETE увеличивают содержание цГМФ и вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов [95, 179, 198]. Метаболиты АК могут также поддерживать процессы СРО. Лейкотри-ен В4 стимулируют продукцию свободных радикалов полиморфно-ядерными лейкоцитами и моноцитами [124], а простагландин F (PgF) поддерживает (увеличивает) интенсивность СРО [45].
Кроме этого, метаболиты АК непосредственно влияют на миокард. ЛТС4 и ЛТЭ4 снижают сократительную способность миокарда и коронарный кровоток, приводя к миокардиальной недостаточности [95, 198]. Положительное инотропное действие оказывает ПГЕ2, в меньшей степени — ПГЕ1 и ПГА; повышение же ПГГ2 может привести к резкому падению сократительной активности миокарда. ГД Т в эксперименте стимулировал силу сердечных сокращений, но меньше, чем ПГЕ и ПГА. Кроме того, имеет значение соотношение PgE/PgF, повышение его способствует усилению сократительной способности, снижение - ослаблению сократимости. ПгР2альфа повышает тонус вен, чем увеличивает венозный приток крови к сердцу и способствует повышению АД [13, 121]. ПГ El, Е2, Al, А2 и F2 альфа оказывают антиаритмическое действие [15], показано, что снижение количества простаг 27 ландинов Е и F способствует снижению электрической стабильности сердца [15].
При сердечно-сосудистой патологии содержание простагландинов изменяется: при нарастании выраженности ИБС и СН увеличивалось содержание ТхВ2, снижалась концентрация ГИТ-2-а [126, 204]. По мнению ряда авторов, у пациентов с сердечно-сосудистой патологией снижалось количество депрессорных и увеличивалось содержание прессорных простагландинов [95, 198, 209]. У пациентов с ИБС отмечали уменьшение количества ПГЕ1 обладающего антиагрегационным и антиаритмическим действием [198]. При ИМ может развиваться дисбаланс ПГ с различной направленностью их физиологического действия, при нарушениях ритма сердца отмечается изменение в соотношении ПГ Е2 и F2 альфа [95]. По мнению Титова В.Н., (1998) снижение содержания простагландинов, обнаруженное у больных с ИБС, возможно, связано с недостатком полиненасыщенных жирных кислот и повышением ингибирования простагландинов [17, 81, 124].
Таким образом, метаболиты АК способствуют развитию неспецифического воспаления в сосудистом русле, вазоконстрикции, могут стимулировать свободнорадикальное окисление, участвуют в системе свертывания (при ИБС обладают просвертывающим эффектом), процессах ремоделирования и сократимости миокарда, а также в регулировании ритмичности сердечных сокращений [112].
Характеристика исследуемых препаратов
Химическая формула триметазидина (Предуктал 35 MB «Sender», Франция) 2-(2,3,4-триметоксибензил)-пиперазина дигидрохлорид. Препарат в минимальной степени метаболизируется, большая часть его экскретируется почками в неизмененном виде. Фармакокинетика и токсикологические характеристики препарата были изучены на животных [215]. Было установлено, что в дозах, в 100 раз превышающих терапевтические, ТМЗ не обладает токсическим и мутагенным свойствами; не было выявлено и негативного влияния на репродуктивную функцию животных.
Пик максимальной концентрации в плазме крови после однократного применения ТМЗ регистрируется через 2 ч [137,206]. Прием пищи не изменяет кинетику препарата. Экспериментальные исследования [162] не выявили влияния ТМЗ на гемодинамические параметры. Во всяком случае, вазодилатирующая активность ТМЗ была в 1000 раз меньше, чем у нифедипина [214]. В качестве препарата, содержащего ю-3 ПНЖК, использовался отечественный препарат Полиен (ЗАО «Мед-Кап», г. Мурманск). Содержание со-3 ПНЖК составляет 25-30% в 1 г препарата. Особенностью является наличие нативных (не подвергавшихся технологической обработке) со-3 ПНЖК. Препарат зарегистрирован в МЗ РФ № 001367.Р.643.10.2000. В 1997 году фармакологический государственный комитет МЗ РФ утвердил СПбГМА им. И.И. Мечникова в качестве клинической базы для испытаний препарата По 42 лиен. Форма выпуска - капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие 1 г рыбьего жира, обогащенного ПНЖК.
Препарат назначался больным с первых суток инфаркта миокарда в суточной дозе - 3 г (750-900 мг ПНЖК) по 1 капсуле 3 раза в день после еды. Препарат метаболизируется в печени. Противопоказаниями к назначению препарата являются желчнокаменная болезнь, острые желудочно-кишечные инфекции, острый панкреатит, повышенная кровоточивость, индивидуальная непереносимость рыбьего жира. Полиен хорошо переносится, но возможны побочные явления в виде тошноты, изжоги, отрыжки рыбьим жиром, нарушения стула, что требует уменьшения дозы, а при сохранении нежелательных эффектов — его отмены.
Клиническую картину у исследуемых пациентов оценивали по интегральному показателю «индекс клиники», разработанному в СПбГМА им. И.И. Мечникова на кафедре внутренних болезней № 1 [4]. Это обобщённый критерий оценки клинической картины, который позволяет определить тяжесть клинической картины с учётом основных жалоб больного при динамическом наблюдении на фоне проводимой терапии и оценить эффективность лекарственной терапии. Метод расчёта интегрального индекса клиники основан на присвоении основным симптомам ИБС баллов в зависимости от степени их выраженности (приложение № 1) и вычисления среднего показателя по формуле:
Для оценки клинической картины острого периода ИМ и его динамики на фоне терапии, ИК был нами переработан и несколько изменен с учетом возможных симптомов. Оценка клинической картины обследованных пациентов с помощью данного индекса, на наш взгляд, очень важна, так как позволяет составить отчётливое представление о субъективной составляющей клинической картины ИМ и его динамики на фоне терапии. В связи с тем, что болевой синдром полностью купировался после проведения тромболитической терапии (ТЛТ), при расчете индекса клиники мы включали симптомы: сердцебиение, слабость, одышка, чувство страха.
С целью оценки функционального класса сердечной недостаточности, всем пациентам выполнялся тест с 6 минутной ходьбой через 21 день и на 6 месяц терапии. Пациентам выполнялись контрольные ЭКГ-исследования, измерение ЧСС и АД. ЭКГ исследование проводили на аппарате "CustoMed" (№ СС95Н 0734, год выпуска 1993 г., производитель Германия). Оценивали характер сердечного ритма и наличие признаков ишемических изменений, и их локализацию. Анализ показателей АД проводили по результатам суточного мо-ниторирования АД на 15 сутки и через 6 месяцев.
Биохимические исследования: анализ крови: (КФК — MB, тропонин Т — в первые сутки, ФНО-а, ИЛ-6 - в первые и 15 сутки, липидограмма в сроки 1 сутки, 15 сутки, 3 месяца, 6 месяцев). Липидный спектр крови оценивали по уровню общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триг-лицеридов в плазме крови. Исследования производились в центральной лаборатории СПбГМА стандартным набором реактивов.
Эхокардиографию с допплерографией выполняли по стандартному протоколу, принятому Американской Эхокардиографической Ассоциацией [86, 93, 101], а также компьютерную обработку эхокардиографического изображения на аппарате "Sonos - 2000 HP" (№ 3728А03527, 1997 г., производитель США), с использованием датчика с переменной частотой 2,0/3,5 Мгц. Исследование выполнялось в следующих ЭХОКГ режимах: одномерная эхо-кардиография, двухмерная эхокардиография, импульсная допплерография, постоянная допплерография, цветная допплерография.
Влияние триметазидина и ю-З ПНЖК на систолическую функцию миокарда в раннем постинфарктном периоде
Систолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали по показателям конечного диастолического, конечного систолического объемов, на основании которых рассчитывали ФВ. При анализе данных, во всех трех группах в пер 53 вые сутки было выявлено умеренное увеличение КДО и КСО, что являлось результатом компенсаторной реакции в ответ на острый некроз участка миокарда, и было направлено на поддержание, прежде всего, ударного объема и сохранения МОК. Тем не менее, частым следствием данного процесса становится снижение эффективности сократительной способности миокарда, о чем наглядно свидетельствует снижение ФВ.
По нашим данным, имело место увеличение КДО в первые сутки ИМ с недостоверным различием во всех трех группах. В дальнейшем, на фоне лечения к 15 суткам отмечалось достоверное (р 0,05) уменьшение диастолического объема в группе, где пациенты в дополнение к основной терапии получали триметазидин (в среднем - 10% в сравнении с исходными данными), тогда как в 1 и 3 группах КДО увеличился (на 8% и 7% соответственно). К 3 месяцу во всех группах отмечалось уменьшение диастолического объема в сравнении с исходными показателями, но более выражено в группе с триме-тазидином.
Аналогичная картина была получена нами в отношении конечного систолического объема. По нашим данным в первые сутки у пациентов всех трех групп имелось значительное увеличение КСО. На фоне лечения у пациентов, получавших стандартную терапию и в группе, получавшей в дополнение к стандартной терапии со-3 ПНЖК, наблюдалась тенденция к некоторому увеличению систолического объема ЛЖ к 15 суткам с последующим достоверным (р 0,05) уменьшением к 3 и 6 месяцу.
У пациентов всех трех групп ФВ была несколько снижена в первые сутки ИМ. На фоне лечения отмечалось увеличение ФВ, однако, наибольших значений уровень ФВ достигал у пациентов, получавших в дополнение к основной терапии триметазидин. Так, в этой группе уже к 15 суткам имелось повышение ФВ на 5,8%, в двух других группах значимого повышения ФВ в эти сроки не наблюдалось. К 3 месяцу имелось достоверное (р 0,05) ее увеличение на 13% у пациентов 3 группы. К 6 месяцу во всех группах ФВ нормализовалась, но в группе больных, которые в дополнение к стандартной терапии получали триметазидин, она достигала наибольших значений.
Параметры, характеризующие диастолическую дисфункцию имеют важное значение для оценки степени ремоделирования ЛЖ особенно при сохраненной систолической функции и являются одним из прогностически важных факторов развития ХСН у пациентов перенесших ОИМ. По нашим данным в 1-е сутки ОИМ у всех обследованных пациентов имелась та или иная степень диастолической дисфункции: Учитывая то, что ригидность миокарда ЛЖ является не только причиной, но и одной из составляющих диастолической дисфункции, нами были проанализированы показатели ТМЖП и массы миокарда.
По полученным данным имело место утолщение МЖП в первые сутки, что наиболее вероятно, обусловлено имевшей место артериальной гипертен-зией у пациентов еще до включения в исследование (табл. 4.). К 15 суткам по данным обследования достоверных различий ни в одной из групп получено не было. К 3 месяцу ТМЖП снижалась во всех трех группах, но более выражено в 3 группе, где в дополнение к основной терапии назначали со-3 ПНЖК.
При анализе данных массы миокарда, имелось ее увеличение в первые сутки обследования во всех трех группах больных. Что может быть обусловлено длительно имеющейся у пациентов мягкой или умеренной артериальной гипертензией до момента включение в исследование. К 15 суткам достоверных различий в массе миокарда получено не было. Таким образом, анализи 58 ровались данные 3 и 6 месяцев. К 3 месяцу в группе пациентов, получавших стандартную терапию, не произошло достоверно значимого снижения массы миокарда, и только к 6 месяцу видна тенденция к ее нормализации (- 12,4% в сравнении с исходными данными). Тогда как в двух других группах имеется достоверное снижение массы к 3 и 6 месяцу.
Таким образом, терапия, включающая триметазидин и со-3 ПНЖК уменьшает гипертрофию ЛЖ и массу миокарда, в большей степени, чем стандартная терапия. Наилучшие показатели в группе пациентов, получавших в дополнение к стандартной терапии со-3 ПНЖК обусловлены, вероятно, более выраженным противовоспалительным эффектом.
Достоверное увеличение скорости трансмитрального кровотока отмечается только к 6 месяцу наблюдения во всех трех группах. Наибольший % прироста отмечается в группе с со-3 ПНЖК. Однако средняя величина Е/А, не отражает тип диастолической дисфункции. В связи с этим она не соответствует истинной статистической динамике, так как направленность улучшения каждого значения (в сторону увеличения или уменьшения) - индивидуальна: она зависит от исходной величины. Для рестриктивного типа диастолической дисфункции улучшением является снижение скорости трансмитрального кровотока (приближение значения Е/А к 1), тогда как для ригидного типа — напротив, нормализацией является увеличение Е/А.
Исходя из этого, мы ориентировались на параметр, который напрямую отражает изменения диастолической дисфункции - скорость реверсивной волны в легочные вены [8,194]. При анализе СРВЛВ к 15 суткам не было получено достоверных различий во всех трех группах пациентов. К 3 месяцу более выраженная тенденция к нормализации (снижению) этого параметра имелась в группе с со-3 ПНЖК, а к 6 месяцу СРВЛВ в 3 группе снижаясь на 30% от исходного.
Для более полной оценки диастолической дисфункции в нашей работе мы использовали анализ соотношения ранней и поздней скоростей трансмитрального кровотока с учетом скорости реверсивной волны в легочные вены. Все пациенты были разделены на группы по типу диастолической дисфункции с выделением ригидного, псевдонормального и рестриктивного (прогностически самого неблагоприятного) типов. Данный анализ проведен нами в общей группе больных (без выделения групп в зависимости от получаемой терапии). Диастолическая дисфункция имелась у всех пациентов, включенных в исследование. Ригидный тип был у 35 пациентов (57,3%), псевдонормальный у 21 пациента (34,4%), рестриктивный у 5 (8,1%). Соотношение количества больных с различными типами диастолической дисфункции до и после лечения представлено на рисунке 6.
В функционально более тяжёлых группах больных, которые исходно имели псевдонормальный и рестриктивный типы к 6 месяцу произошли положительные сдвиги. В них удалось добиться улучшения состояния диастолической функции: количество больных в группе с рестриктивным типом снизилось до 1 человека (1,6%), а в группе больных с псевдонормальным типом дисфункции удалось добиться снижения до 18 пациентов.
