Введение к работе
Актуальность темы. В последнее время проблема стресса, адаптации и постстрессорных нарушений выдвинулась в число актуальнейших задач современной биологии и медицины. Это обусловлено тем, что научно-техническая революция, усложнение профессиональной деятельности, урбанизация и ускорение темпа жизни обусловили, резкое возрастание психоэмоциональных нагрузок и числа стрессорных ситуаций, с которыми сталкиваются, члены современного индустриального общества (Тигранян Р.А.,1996; Федоров Б.М., Носков В.Б., 1996).
Стресс-реакция может служить патогенетической основой повреждения миокарда, легких, желудочно-кишечного тракта, почек, сосудов и тканей мозга и других органов, нарушений ритма сердечной деятельности, подавления иммунитета (Меерсон Ф.З., Люсов В.А., 1995; Grabarevic Z et al., 1992)
Стресс расценивается как один из факторов риска возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний (Жуковский Г.С. соавт., 1996), занимающих первое место в структуре причин смертности населения трудоспособного возраста, а также как вероятный фактор развития язвенной болезни, новообразований (Mausen К.., 1994).
В последнее время выделен обширный класс различных форм патологии, которые начинаются не с повреждения органов, а с нарушения их регуляции (Крыжановский Г.Н., 1996). Появились новые термины "дисрегуляторные висцеропатии" (Вогралик В.Г., 1996); аутофагоцитарные свободно-радикально-зависимые болезни (Коган А.Х., Грачев СВ., 1996). К патологическим состояниям, которые они означают с полным основанием можно отнести постстрессорные нарушения в организме, так как одним из основных патогенетических механизмов развития аутофагоцитарных болезней является усиление генерации активных форм кислорода фагоцитами.
Многочисленные работы свидетельствуют о сложности и многообразии патогенетических звеньев воздействия стресса на организм (Хананашвили М.М., 1978; Jokl М., Wichte М., 1993; Судаков К.В., 1996; Николаев К.В., 1996; Денисенко Н.П. с соавт., 1996).
Так активация процессов перекисного окисления липидов вызывает каскад изменений, нарушающих общефизиологическую реактивность организма, сопровождается снижением индекса антиоксидантной активности сыворотки крови, формирует состояние дисфермеитоза, вызывающего метаболические нарушения (Гофман Э.Л., Митина Т.В., 1996).
Присутствие стресс-факторов является неизбежным условием существования любого организма и более того, способствует совершенствованию его взаимодействия с факторами внешней среды. Стресс, как универсальный си-
стемный процесс, выработанный в процессе эволюции в качестве адаптационного, может иметь двойственный по критерию биологического значения результат и играет позитивную роль, если не вызывает деструктивных изменений (Хананашвили М.М., (978; Дыгай A.M. с соавт., і 996; Хитров Н.К., 1996).
Такая двойственность процесса ставит перед фармакологами ряд проблем, так как применение обычно назначаемых в таких случаях препаратов седативного, анксиолитического и снотворного ряда не всегда, приемлемо в реальной жизни в связи с профессиональными особенностями пациентов. (Миненко И.А. с соавт,, 19960.
Все это подтверждает актуальность дальнейшей разработки принципов комплексной фармакологической коррекции адаптационных процессов при стрессе. Так как в развитие повреждений включается множество патогенетических звеньев, предпочтение должно быть отдано препаратам, обладающим широким спектром фармакологического действия.
Можно полагать, что достигнуть цели можно при условии учета принципа ранней профилактики повреждений и этапности развития патологического процесса, устраняя связующее звено патогенеза на наиболее ранних этапах до развития необратимых деструктивных изменений тканей. А так как многочисленные работы последних лет свидетельствуют о том, что ведущим патогенетическим звеном вызванных стрессом нарушений функционирования живого организма, является повреждение мембран клеток в результате чрезмерной активации свободнорадикального окисления липидов (Николаев В.И., Судаков К.В., 1996), на наш взгляд наиболее оптимальными являются воздействия на ключевой патогенетический этап, к которому можно отнести процессы пере-кисного окисления липидов.
Эту задачу фармакологической коррекции - оптимизировать взаимодействие стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем и способно разрешить применение препаратов антиоксидантного типа действия.
'" Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования явилось экспериментальное обоснование принципов фармакологической коррекции пролонгированного стресса на модели длительной иммобилизации, а также оптимизации адаптационных процессов при последующих физических нагрузках.
В ходе исследования решались следующие задачи:
-
Изучение этапности развития патологических процессов при длительном воздействии и смене стрессирующих факторов на примере иммобилизаци-онного стресса и последующей адаптации к физическим нагрузкам.
-
Исследование воздействия ксимедона, вамина и цитохрома С на процессы липопероксидации, цитохимическую активность нейтрофильных грану-
лошпов, свертывание крови и некоторые метаболические показатели при 30 суточной иммобилизации и последующем воздействии физических нагрузок.
3. Изучение влияния антиоксидантов (эмоксипина, мексидола) и антиа-
иидотического средства ди.мефосфона на проиессы перекисного окисления лн-
пидов, состояние гемостаза, некоторые метаболические показатели кропи при
длительном иммобилизациоином стрессе, изучение влияния препаратов на
срочную и долговременную адаптацию к последующей физической нагрузке.
4. Исследование сочетанного влияния реланиума, мексидола и намина на
перекисное окисление липидов, проиессы активации нейтрофильных грануло-
цитов, состояние гемостаза и некоторые метаболические показатели при дли
тельной иммобилизации и адаптации к физической нагрузке.
Научная новизна
Применение комплексного подхода к оценке изменений, развивающихся на тканевом уровне при длительном воздействии стрессирующего фактора, позволило выявить механизмы антистрессорного действия лекарственных' средств, не обладающих нейротропной активностью.
Выполненное исследование обосновывает принципы фармакологической коррекции патологических реакций при длительном иммобилизациоином стрессе с учетом этапности развития процесса, воздействия на наиболее ранние патологические звенья, что позволяет устранить или значительно снизить риск развития необратимых повреждений на тканевом уровне и создает благоприятные условия для последующей адаптации к физической нагрузке.
Показана высокая антистрессорная активность синтетических антиоксидантов - производных 3-оксипиридина (мексидола и эмоксипина) - при длительном ограничении подвижности. Установлено адаптагенное влияние препаратов при повторном воздействии стрессирующего фактора в виде физической нагрузки.
Выявлено, что димефосфон реализует стресс-протекторное действие, предупреждая активацию ПОЛ и нейтрофильных гранулоцитов, развитие гиперкоагуляции и метаболических нарушений.
Экспериментально обосновано применение ксимедона, также в значительной степени предотвращающего нарушения, развивающиеся на тканевом уровне при длительном стрессорном воздействии и создающего позитивные условия для адаптации к последующей физической нагрузке.
Применение электронакцепторных соединений, каковым является цито-хром С, оказывает протекторное действие на ранних сроках воздействия стрес-сорного фактора и не способствует формированию условий для долговременной адаптации.
Приоритетными являются данные о защитном эффекте вамина (комплекс
левовращающихся изомеров аминокислот) при длительном действии постоянного стрессируюшего фактора.
Установлено, что длительное применение реланиума не оказывает значительного протекторного действия при долговременном влиянии ИММООІІЛІШ-ционного стресса и последующей адаптации к физической нагрузке.
Экспериментально обоснована высокая эффективность в условиях пролонгированного стресса комплексного применения препаратов с различными механизмами действия с учетом последовательности развития патологических процессов.
Научно-практическая ценность
Исследование раскрывает возможности фармакологической коррекции повреждений, развивающихся при длительном воздействии стрессирующих факторов препаратами различного механизма действия.
Практическое значение имеет вывод о широком спектре влияния препаратов с антиоксидантним типом действия, что дает возможность обоснования для рациональной терапии: отчетливый антиоксидантныи эффект сочетается с антитромбогенным и антиацидотическим действием, оптимизируя процессы активации нейтрофильных гранулоцитов.
Важным является вывод о возможности коррекции стрессорных повреждений препаратами не угнетающими активность центральных нейромедиатор-ных механизмов. Оптимизация их деятельности при устранении или ограничении тканевых механизмов реализации стрессорных повреждений создает благоприятные условия для адаптации.
Полученные данные явились составной частью отчета о специфичности фармакологической активности мексидола (мексикора), который разрешен фармкомитетом МЗ РФ к клиническим испытаниям в качестве антиангиналь-ного и липидрегулирующего средства (протокол №11 заседания Фармакологического государственного комитета МЗ РФ от 04. 07. 96 г.).
Практическое значение имеют данные о возможности коррекции нарушений гемостаза при длительной иммобилизации препаратами, не являющимися собственно антикоагулянтами. Применение антиоксидантов мексидола, эмоксипина, а также димефосфона, ксимедона, вамина, позволяет предупредить развитие тромбоэмболических осложнений при длительной гиподинамии.
Принципиально важными являются и данные о возможности коррекции нарушений липидного, углеводного и белкового обмена веществ, что создает перспективы для использования изученных препаратов как эффективных анти-атерогенных средств.
Данные о модифицирующем влиянии антиоксидантов и вамина на цито-
химическую активность нейтрофильных гранулоцигов расширяет представления о механизме действия препаратов при длительном стрессе.
Положения, выносимые на защиту:
1. Фармакологическая коррекция повреждений при длительном воз
действии стрессирующего фактора должна проводиться с учетом последова
тельности (этапности) и структуры звеньев патологического процесса.
-
Стресс-протекторный эффект может быть достигнут при раннем применении ингибирующих начальные проявления и предотвращающих дальнейшее прогрессирование патологического процесса препаратов с антиоксидантним, антишпоксическим, метаболическим типом действия.
-
Широкий спектр фармакологического действия антиоксидантов в условиях пролонгированного иммобилизационного стресса связан с устранением основного звена - активации ПОЛ - и взаимосвязанных с ним гиперкоагуляции, активации нейтрофильных гранулоцитов и метаболических нарушений.
-
Фармакологическая коррекция стрессорных повреждений препаратами различного спектра действия оказывает превентивное влияние'при последующей смене воздействующего стрессорного фактора и создает благоприятные условия для адаптации к физической нагрузке (адаптивное воздействие препаратов).
Апробация работы
Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 2-й Всероссийской конференции по программе "Университеты России" (г. Нальчик, 1994), на II, III и IV Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (г. Москва, 1995, 1996, 1997), на I и II Российской научно-практических конференциях с международным участием "Реабилитация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (г. Москва, 1995, 1997), на I съезде Российского научного общества фармакологов (г. Волгоград, 1995), на V Всероссийском съезде кардиологов (г. Челябинск, 1996), на I Российском конгрессе по патофизиологии- с международным участием "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы" (г. Москва, 1996), на III Международном конгрессе "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине" (г. Москва, 1996), на III Всероссийской конференции, посвященной проблемам лечения тромбозов, геморрагии и ДВС-синдрома (г. Москва, 1997), на Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В.Заиконниковой "Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ" (г. Казань, 1996), на республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы комбустологии, реаниматологии и экстремальной медицины" (г. Саранск, 1996), на XXI, XXII, XXIV Огаревскнх чтеии-
ях (г. Саранск, 1993, 1995), на XXXI Научной конференции преподавателей и сотрудников МГПИ им.М.Е.Евсевьева (г. Саранск, 1996).
Публикации.
По результатам диссертации опубликовано 33 работы.
Структура и объем работы.
![Патогенетическое обоснование медикаментозной коррекции гемодинамических и обменных нарушений при метаболическом синдроме [Электронный ресурс]](/i/i/4715/184180.png "Патогенетическое обоснование медикаментозной коррекции гемодинамических и обменных нарушений при метаболическом синдроме [Электронный ресурс] Сергеев Михаил Николаевич")