Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на достигнутые успехи современной фармакологии, проблема фармакотерапии воспалительных заболеваний суставов остается одной из наиболее актуальных.
В настоящее время среди воспалительных поражений суставов лидируют ревматоидный артрит (РА) и артриты, ассоциированные с урогени-тальной инфекцией - урогенные артриты (Агабабова Э.Р., 1999; Фоломеева О.М., 2003; Коршунов Н.И., 2004).
Патогенетическое лечение ревматоидного артрита и серонегативных артритов включает базисную терапию медленно действующими противоревматическими препаратами и противовоспалительное лечение. Первая группа лекарственных средств оказывает воздействие на иммунные механизмы развития воспалительных заболеваний суставов, в то время как терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) направлена на купирование воспалительной реакции, являющейся следствием иммунокомплексного поражения тканей, а также обусловленной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов. Как показывает клиническая практика, в силу разных причин далеко не все больные РА и хроническими формами УА получают базисные средства, тогда как противовоспалительные препараты (НПВС, ГКС) составляют основной арсенал медикаментозной терапии этих заболеваний, особенно у амбулаторных больных (Насонова ВА, 2003; Moreland L.W., 2003).
Особенностью течения РА и хронического УА является торпидный характер воспалительного процесса, устойчивость суставного синдрома к противовоспалительному лечению, что требует практически постоянного приема высоких доз НПВС либо парентерального введения ГКС. Длительный прием противовоспалительных средств, как правило, приводит к гас-тропатии с развитием таких серьезных осложнений, как гастро-дуоденальное кровотечение и перфорация (Насонов Е.Л., 2001, Simon L.S.,
2002). Хорошо известно, что осложнения лекарственной терапии являются наиболее частой причиной смерти больных РА. В связи с этим поиск новых подходов к противовоспалительному лечению продиктован запросами клинической практики.
В последние годы особое внимание уделяется воздействию на клеточные медиаторы воспаления, в частности, на фактор некроза опухоли (ФНО-альфа), уровень которого при РА и спондилоартритах существенно нарастает. Целый ряд клинических исследований продемонстрировал эффективность антител к ФНО-альфа (препарат инфликсимаб для парентерального введения) в лечении РА и серонегативных спондилоартритов (Насонов Е.Л., 2003; Emery Р., 2001, Furst D.E., 2002). Однако указанный препарат наряду с высокой терапевтической эффективностью обладает целым рядом серьезных нежелательных воздействий, ограничивающих возможность применения инфликсимаба.
Все изложенное выше свидетельствует о целесообразности дальнейшего поиска эффективных и безопасных лекарственных средств, обеспечивающих стойкий контроль над суставным воспалением при минимальных побочных воздействиях на организм.
В связи с этим представляется перспективным исследование нового противоревматического препарата Артрофоон, представляющего собой смесь аффинно-очищенных антител к человеческому ФНО-а. В эксперименте на животных было установлено противовоспалительное действие гомеопатических разведений аффинно очищенных антител к ФНО-а на модели иммунного воспаления при отсутствии их токсичности (Гольдберг Е.Д., Эп-штейн О.И., Амосова Е.Н., 2001).
Артрофоон разрешен к клиническому применению в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства (решение Фармакологического Комитета РФ от 28.03.2001).
Цель исследования
Оценка терапевтической эффективности и безопасности препарата Артрофоон у больных с воспалительными заболеваниями суставов (ревматоидным артритом и урогенным артритом) в сравнении с эффективностью и безопасностью нестероидного противовоспалительного препарата (диклофенак).
Задачи исследования
-
Разработка схемы лечения воспалительных заболеваний суставов (РА и УА) препаратом Артрофоон, содержащим антитела к ФНО-а.
-
Исследование фармакодинамики препарата Артрофоон на основании мониторинга клинических признаков суставного синдрома и общепринятых лабораторных показателей у больных РА и УА на протяжении 6 месячного курса лечения.
-
Исследование исходного уровня и динамики цитокинов крови (ФНО-а, интерлейкин -1, интерлейкин- 6, интерлейкин-4) на фоне лечения Артрофооном и НПВС.
-
Сравнительная оценка эффективности монотерапии препаратом Артрофоон и НПВС (диклофенак) на основании динамики клинических, лабораторных показателей и уровня цитокинов у больных РА.
-
Сравнительная оценка эффективности комбинированной терапии с включением препарата Артрофоон или НПВС (диклофенак) на основании динамики клинических, лабораторных показателей и уровня цитокинов у больных РА и УА
-
Анализ эффективности терапии препаратом Артрофоон в зависимости от клинических особенностей РА: степени активности и характера течения.
-
Сравнительная оценка переносимости и характера побочных эффектов Артрофоона и НПВС при лечении воспалительных заболеваний суставов.
Научная новизна
Впервые для лечения РА и УА применен новый отечественный препарат, содержащий антитела к ФНО-а - Артрофоон, содержащий антитела к ФНО-СС. Разработана схема лечения больных РА и УА препаратом Артрофоон. Установлено, что эффективная доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема, терапевтический эффект наступает через 3 месяца лечения.
Впервые проведена сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности Артрофоона и НПВС при ревматоидном и урогенном артритах. Выявлено, что противовоспалительная активность Артрофоона превосходит по целому ряду клинических и лабораторных показателей диклофенак.
Впервые исследован уровень провоспалительных цитокинов крови у больных РА и УА на фоне лечения Артрофооном и НПВС. Установлено, что под воздействием Артрофоона у больных РА происходит достоверное снижение уровня ФНО-а, ИЛ-1, сочетающееся с положительной клинико-лабораторной динамикой.
Впервые проведена оценка переносимости и побочньж эффектов Артрофоона. Установлено, что при лечении Артрофооном не отмечено каких-либо серьезных нежелательных эффектов. Практическое значение работы
Показана эффективность и безопасность включения Артрофоона в комплексное лечение больных РА и УА. Доказана возможность использования Артрофоона в качестве монотерапии у больных РА при I-II степенях активности процесса и медленнопрогрессирующем течении. Установлено, что включение Артрофоона в комплексную терапию РА повышает эффективность лечения при высокой степени активности ревматоидного воспаления и быстропрогрессирующем течении, позволяет снизить дозу НПВС и ГКС и тем самым уменьшить количество побочньж эффектов, связанных с приемом этих препаратов. Показана возможность объективного контроля за эффек-
тивностью лечения РА и УА, путем определения провоспалительных цито-кинов крови на фоне проводимой терапии. Основные положения, выносимые на защиту
-
Артрофоон обладает противовоспалительной активностью, позволяющей эффективно воздействовать на основные признаки суставного воспаления при РА и УА
-
Положительная динамика клинических и лабораторных показателей сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов, прежде всего, ФНО-а, в меньшей степени ИЛ-1 и ИЛ-6, а также тенденцией к нарастанию содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-4.
-
Эффективная доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема. На фоне терапии Артрофооном более существенный и стойкий положительный эффект отмечается при длительном приеме препарата (6-месячный курс).
-
При лечении Артрофооном не отмечено каких-либо тяжелых побочных эффектов, потребовавших отмену препарата или назначение других лекарственных средств, способствующих уменьшению нежелательных действий.
Внедрение в практику
Разработанная методика применения препарата Артрофоон в качестве монотерапии и в комплексном лечении больных РА и УА используется в клинике факультетской терапии - терапевтических отделениях МУЗ КБ №7, МУЗ КБ № 4, МУЗ больница №11. Апробация материала диссертации
Основные положения диссертации были представлены на Ш Международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз», Москва, 2002; 6-ом Конгрессе Европейской ассоциации по клинической фармакологии и терапии, Стамбул, 2003; 6-ом Всемирном конгрессе по воспалению, Ванкувер, 2003; Медико-фармацевтическом форуме, Москва, 2003; Британском
конгрессе ревматологов, Эдинбург, 2004; Европейском ревматологическом конгрессе, Берлин, 2004; 8-ом Международном конгрессе клинической фармакологии и терапии, Австралия, 2004; XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2004; VIII Международном Съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Хельсинки, 2004; научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2003, 2004); конференциях молодых ученых Волгоградского государственного университета и региональной конференции (2003, 2004).
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 статьи в центральных изданиях; 6 тезисов в материалах международных конгрессов и конференций; 6 тезисов в центральной и местной печати. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа иллюстрирована 30 таблицами, 2 рисунками, 6 выписками из историй болезней. Библиографический указатель включает 194 источника отечественной и 116 источников зарубежной литературы. Материалы и методы исследования
В исследование были включены 90 больных РА и 20 УА, находящихся на учете у ревматолога в клинике факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета.
Все больные РА соответствовали критериям включения/исключения. В соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (1987 г.) диагноз «классического» РА установлен у 76 (84,4%) больных, определенного у 14 (15,6%) больных.
Среди обследованных было 82 женщины (91,1%) и 8 мужчин (8,9%) в возрасте от 23 до 70 лет, средний возраст составил 49,4+2, Ігода. Преобладали
лица трудоспособного возраста (59,8% больньж в возрасте до 50 лет). У 88 (97,8%) больньж заболевание протекало в виде полиартрита. Минимальная (I) степень активности РА обнаружена у 12 (13,3%) больньж, умеренная (II) - у 58 (64,4%) и высокая (III) - у 20 (22,2%). При рентгенологическом исследовании суставов согласно критериям Steinbroker, I стадия РА установлена у 11 (12,2%) больньж, II - у 32 (35,5%), Ш - у 39 (43,3%) и IV- у 8 (8,8%).
Все больные РА были разделены на 2 группы в зависимости от вида получаемой терапии: монотерапия НПВС либо комбинированная терапия. Первую группу составили 30 пациентов, которые принимали только НПВС и не получали базисных средств, в силу различньж причин. Вторую группу составили 60 больньж, которые кроме НПВС принимали базисные препараты (метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю per os или сульфасалазин в суточной дозе 2 г/суг) и глюкокортикостероиды: системные, доза которьж составляла не более 15 мг в пересчете на преднизолон, либо парентеральные (дипроспан, кеналог). Следует отметить, что доза базисных препаратов и ГКС оставалась неизменной в течение 2-х месяцев до начала исследования.
Исходя из поставленных задач назначение Артрофоона в каждой группе проводилось рандомизированно. В первой группе 15 пациентов были включены в основную группу (монотерапия Артрофооном по схеме), 15 пациентов составили контрольную группу (диклофенак - 100 мг в сутки). Во второй группе 30 пациентов составили основную группу с включением Артрофоона в комбинированную терапию и 30 пациентов контрольную группу с включением в схему лечения диклофенака - 100 мг в сутки.
Среди обследованных больньж УА было 11 женщин (55%) и 9 мужчин (45%) в возрасте от 24 до 60 лет, средний возраст 31,2+2,1 года. Все пациенты соответствовали критериям включения/исключения. Преобладало хроническое течение УА, продолжительность заболевания достигала 3-х лет. Заболевание протекало как олигоартрит у 12 (60%) пациентов, с преимущественным асимметричным поражением суставов нижних конечностей. У 4
(20%) заболевание протекало как моноартрит с преимущественным поражением коленных или голеностопных суставов. Методом ПЦР было установлено, что у 11 (55%) пациентов в качестве этиологического фактора УА выступала Ureaplasma urealyticum, у 5 (25%) Chlamidia trachomatis, у 4 пациентов (20%) хламидийно-уреаплазменная ассоциация.
Всем больным УА назначалась стандартная антибактериальная терапия. Назначение Артрофоона проводилось рандомизированно: 10 больных включены в основную группу (лечение Артрофооном по схеме), 10 пациентов составили контрольную группу (диклофенак - 100 мг в сутки).
Схема лечения Артрофооном больных РА и УА предусматривала суб-лингвальный прием 8 таблеток в сутки (по 2 таблетки 4 раза) в течение 6 месяцев с уменьшением дозы при наличии клинико-лабораторного эффекта до 4 таблеток в сутки. При оценке эффективности лечения использовали клинические (выраженность болей в суставах, длительность утренней скованности, число болезненных и припухших суставов, функциональный индекс) и лабораторные критерии (СОЭ, СРВ), применяемые для клинических испытаний противоревматических средств, а также специальные лабораторные показатели - уровень провоспалительных цитокинов в крови обследуемьж больных (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4).
Динамику клинических и лабораторньж признаков активности воспаления контролировали ежемесячно. Анализ указанных показателей в сравниваемых группах проводили через 1, 3, 6 месяцев от начала клинического исследования.
Переносимость лечения была оценена путем анализа возможных побочных эффектов (диспепсические явления, головная боль, усиление болей в суставах).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 98. Статистические результаты считались достоверными при р< 0,05.
