Введение к работе
Актуальность исследования. По современным представлениям,
хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) включают
гетерогенную по своей природе группу легочных заболеваний
(эмфизема, хронический обструктивный бронхит,
бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз и др.), которые объединяет расстройство функции внешнего дыхания легких по обструктивному типу (Чучалин А.Г., 1998; Barnes P.J., 2001; Izumi Т., 2002; Pride N., 2002). В настоящее время ХОБЛ относится к числу наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах и занимает 4-е место среди ведущих причин летальных исходов. Постоянное увеличение смертности от ХОБЛ особенно характерно для последнего десятилетия (Чучалин А.Г., 2004). В России эта группа заболеваний находится на первом месте по распространенности среди хронических болезней органов дыхания и составляет 15073 случаев на 100 тыс. населения (Чучалин А.Г.,2000). Этому способствует не только широкое распространение курения и глобальная неблагоприятная экологическая обстановка, но и трудность диагносцирования и резистентность во многих случаях к традиционной терапии. В основе патогенеза ХОБЛ лежит развитие воспаления стенок бронхов, эмфизема, поражение легочной паренхимы, что находит свое выражение в клинической картине формирования бронхообструктивного синдрома, проявляющегося кашлем, одышкой и нарушением отхождения мокроты (Barnes Р., 2003; Vestbo 1, 2001; Ward SA, Casaburi К., 2001; Wilkens H., Sybrecht G.W., 2001).Современный арсенал лекарственных средств для лечения ХОБЛ включает в себя, в основном, противовоспалительные (фенспирид, глюкокортикостероиды),
бронхолитические (формотерол, сальметерол) и муколитические препараты (ацетилцистеин, карбоцистеин) (Чучалин А.Г., 2002; Шмелев Е.И., 2003; JeflFery Р.К, 2001; Maestrelli P. et al, 2001; Roche N. et al, 2001). Однако плохая переносимость во многих случаях указанных препаратов и их низкая эффективность при средних и тяжелых вариантах течения ХОБЛ диктует необходимость разработки новых лекарственных средств, обладающих иными механизмами действия.
Ранее было показано (Ковалева В.Л., 1997; Ковалева В.Л.,
Алейникова Т.Ю. 2002), что некоторые комплексные соединения
переходных металлов (Си, Zn, Мп, Со) на основе кумариновых и
родственных лигандов обладают выраженными
противовоспалительными и бронхолитическими свойствами. Это обстоятельство побудило нас к изучению новых представителей этого класса химических соединений, имеющих в своем составе другие металлы-комплексообразователи (например, титан) и различные лиганды на основе ацетилцистеина и природного кумарина - эскулетина.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось изучение фармакодинамических свойств новых комплексных производных ацетилцистеина и природного кумарина эскулетина на экспериментальных моделях острого и подострого воспаления, кашля и бронхоспазма. Для достижения цели были поставлены следующие основные задачи: 1. Оценить острую токсичность новых металлокомплексных соединений, имеющих в качестве комплексообразователя металлы переходной группы: титан, кобальт, медь, цинк.
-
Изучить противовоспалительную эффективность исследуемых соединений на моделях острого воспаления in vivo.
-
Оценить активность новых металлокомплексных соединений на модели сефадекс-индуцированного воспаления легких у крыс Вистар и определить их антиоксидантные свойства.
-
Исследовать противокашлевые свойства' наиболее активных соединений на моделях кашля, индуцированного лимонной кислотой и капсаицином.
-
Исследовать муколитические свойства новых металлокомплексных соединений
-
Изучить протективные свойства выявленных активных металлокомплексных соединений на модели бронхоконстрикции in vivo.
Научная новизна и теоретическая ценность. В представленной
работе впервые продемонстрирована противовоспалительная активность новых оригинальных металлокомплексов с ацетилцистеином и природным кумарином - эскулетином. Показано, что острая токсичность комплексов зависит от того, какой металл входит в состав комплекса. Наименее токсичными оказались комплексы эскулетина с титаном, наиболее токсичными — комплексы ацетилцистеина с медью и кобальтом. В результате проведенного анализа зависимости "структура - активность" в ряду комплексных соединений ацетилцистеина и эскулетина с титаном было установлено, что наиболее значительную противовоспалительную активность проявляют титановые комплексы с эскулетином. Однако для проявления муколитической активности необходимо наличие в лигандной части комплекса молекулы ацетилцистеина. Впервые показано, что в условиях активной иммунизации животных титан-
содержащие комплексы с эскулетином и ацетилцистеином проявляют протективную активность в отношении антиген-индуцированной бронхоспастической реакции.
Научно-практическая значимость работы. Проведенные
исследования выявили у оригинальных металлокомплексных
соединений ацетилцистеина и эскулетина с титаном (PQ-910, PQ-908,
PQ-911, PQ-915) высокую противовоспалительную и
противокашлевую активность, что дает возможность рассматривать
полученные результаты экспериментов как основу для дальнейших
(фармакодинамических,токсикологических, фармакокинетических)
исследований ХС с целью разработки в перспективе лекарственных
препаратов. Новые металлокомплексные соединения (PQ-910, PQ-
908, PQ-911) выгодно отличаются от препаратов сравнения рядом
свойств: большой широтой терапевтического действия, проявлением
эффективности в условиях активной иммунизации, а также
сочетанием муколитических, антиоксидантных и
противовоспалительных свойств, являющихся наиболее важными при лечении хронических бронхообструктивных заболеваний.
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы были представлены на XI Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004), ХШ Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Санкт-Петербург, 2003), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004), докладывались и обсуждались на межлабораторных конференциях отдела фармакологии ВНЦ БАВ и кафедре фармакологии РГМУ (Купавна и Москва, 2003 - 2004 гг.).
Публикация результатов исследования
По материалам исследования опубликовано 6 печатных работ. Основные положения, выносимые на защиту:
Металлокомплексные соединения с титаном и цинком на основе N-ацетилцистеина и кумарина являются низкотоксичными веществами и обладают выраженной биологической активностью.
Металлокомплексные соединения с титаном на основе указанных лигандов в условиях моделирования воспаления проявляют противовоспалительную и антиоксидантную активность.
Титан - и цинксодержагцие производные ацетилцистеина проявляют муколитические свойства
Титансодержащие производные ацетилцистеина и эскулетина вызывают протективный эффект в отношении бронхоспазма у сенсибилизированных морских свинок
Объем и структура работы.
Похожие диссертации на Исследование противовоспалительных, противокашлевых, муколитических свойств новых металлокомплексных производных ацетилцистеина и кумарина
