Введение к работе
Актуальность проблемы: Среди существующих методов лечения онкологических больных в последние годы большое внимание уделяется цитостатической химиотерапии. Успехи противоопухолевой химиотерапии сегодня очевидны. Так, в настоящее время можно выделить группы злокачественных новообразований, при лекарственном лечении которых можно добиться длительных полных ремиссий [McVie J. Gordon, 1999; Переводчикова Н.И., 2000]. Однако возможности химиотерапии опухолей ограничиваются высокой токсичностью противоопухолевых препаратов [Гер-шанович М.А., Филов ВА., Акимов М.А., 1999; Свинцицкий B.C., Увтушенко Г.В., 2001; Shi Zhou-yin, 2001; Charalabopoulos К., Karkabounas S.Joachim E. Et all, 2002]. Большую чувствительность к их токсическому действию проявляют нормальные (не поврежденные опухолью) активно обновляющиеся клеточные системы организма, к которым, наряду с другими, относятся и ткани репродуктивных органов [Франкфурт О.С, 1976; Feneux Danielle, 2001]. В настоящее время нет исчерпывающей информации о механизмах гонадотоксических эффектов противоопухолевых препаратов, сравнительно недавно вошедших в онкологическую практику, в частности комплексных соединений платины [Урманцева Л.Ф., Кутушева Г.Ф., 2002]. Между тем, плати-носодержащие цитостатические препараты являются базисными во многих программах комбинированной химиотерапии [Бухман В.М., 2001]. В клинике широкое применение получили препараты платины первого и второго поколения - платидиам и карбоплатин. Они заменяют друг друга при лечении многих, хотя и не всех видов опухолей и отличаются друг от друга по лимитирующей токсичности. Так, платидиам обладает большей нефро- и меньшей гематологической токсичностью. Использование в клинической практике как того, так и другого препарата дает обнадеживающие результаты при лечении опухолей целого ряда локализаций (Бухман В.М., 2001]. В связи с этим возникает актуальная задача сохранения качества жизни пациентов, особенно учитывая их молодой возраст [Bacon C.G., Glass Т.А., Kawachi I ct all, 1999; Feneux Danielle, 2001]. Следует отметить, что 75% из них считает репродуктивную функцию важным фактором их жизни [Siston Amy К., List Marsy A., Schieser Robert et all, 1997]. Актуальность изучения проблемы бесплодия, как одного из последствий действия ан-тибластомных средств, и в частности, препаратов группы платины, обусловлена также совершенствованием методов диагностики злокачественных новообразований, позволяющих проводить максимально щадящее хирургическое лечение органов репродуктивной системы, на фоне которого адьювантная химиотерапия комплексными соединениями платины позволяет добиться длительных полных ремиссий [Новикова Е.Г., Свиридова И.С, Антошечкина М.А., Роиина Е.А., 1996; Возный Э.К., Гуров С.Н., Добровольская Н.Ю., 2001]. Клинические наблюдения свидетельствуют о выраженных нарушениях функционального состояния как мужской, так и женской репродуктивной систем пациентов, перенесших полихимиотерапию на основе платино-содержащих антибластомпых средств [Hansen S.W., Berhelsen J.С. et all, 1990]. В то же время, в ряде случаев наблюдается
ВИШІ НОТ tKA І
ztzt&w
M., Baki М., Bodrogi J., 1992]. Результаты экспериментальных работ, проводимых в этом плане, также носят противоречивый характер [Kopf- Маег Р., 1992; Malarvizhi D., Mathur P. P., 1996; Смирнова M.E., 1997]. Кроме того, нерешенным является вопрос о том, препараты платины какого поколения являются в этом плане более токсичными [Bacon C.G., Glass Т.А., Kawachi I et all, 1999; Feneux Danielle, 2001]. Судя по данным литературы, открытым остается также вопрос о реализации гоиадотоксических эффектов препаратов платины второго поколения в постнатальном развитии потомства. Между тем, они обладают способностью вызывать цитогенетические нарушения в половых клетках [Katoh М, Cain К., Hughes L. Et all, 1990], в связи с этим нельзя исключить возможность появления неполноценного потомства на фоне их использования.
В последние годы ведется интенсивный поиск путей коррекции гонадотоксиче-ских эффектов цитостатической химиотерапии [Растригин Н. А., Пивник А.В., 1997; Шилин Д.Е., Игнашина Е.В., 1999]. В клинике с этой целью уже используются овари-опротекторы [Шилин Д.Е., Игнашина Е.В., 1999; Урманцева А.Ф., Кутушева Г.Ф., 2002]. Однако, они обладают рядом побочных эффектов и имеют много противопоказаний. В связи с этим, является актуальным поиск средств, снижающих повреждающее действие цитостатических препаратов на репродуктивную функцию.
Цель исследования: Изучить в эксперименте морфологическое и функциональное состояние репродуктивной системы в ранние и отдаленные сроки после введения платиносодержащих цитостатических препаратов.
Задачи исследования:
1. Изучить характер, глубину и продолжительность морфологических и функцио
нальных изменений репродуктивной системы крыс (самцов и самок) в ранние и в от
даленные сроки после введения платиносодержащего препарата - карбоплатина.
Провести сравнительный количественный анализ повреждающего действия на процессы созревания половых клеток препарата платины I поколения платидиама и препарата платины II поколения карбоплатина
Провести анализ состояния потомства, один из родителей которого перенес воздействие карбоплатином за 1,3 и 6 мес до спаривания.
Изучить возможность фармакологической коррекции нарушений репродуктивной системы, вызванных карбоплатином, с помощью модификаторов биологических реакций противоопухолевых препаратов.
Научная новизна и практическая значимость работы: В работе впервые с помощью современных методов исследования дана характеристика повреждающего действия платиносодержащего цитостатического препарата - карбоплатина на органы репродуктивной системы крыс (самцов, самок) и на их потомство. Принципиальную новизну представляют данные, касающиеся характера, глубины, динамики и механизмов нарушений репродуктивной системы при введении карбоплатина, а так же результаты сравнительной характеристики структурных повреждений платиноидов I и
II поколения (платидиама и карбоплатина). Оригинальные данные получены при изучении состояния потомства от родителей, один из которых получал карбоплатин, что может прогнозировать вероятность появления здорового ребенка.. В работе впервые показана возможность фармакологической коррекции нарушений репродуктивной функции, вызванных платиносодержащими цитостатическими препаратами, с помощью модификаторов биологических реакций.
Апробация работы: Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2001, 2002, 2004), «Функциональные и прикладные аспекты базисной и клинической фармакологии» (Омск, 2002). Материалы работы были представлены на II Всесоюзном съезде научного общества фармакологов (Москва, 2003), сессии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2003).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 13 работ.
Объем и структура работы: Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 32 таблицами. Библиографический указатель включает 178 литературных источника, из них 97 отечественных и 81 иностранных.
![Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс]](/i/i/4349/187907.png "Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс] Бородина Татьяна Александровна")
