Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы в лечении злокачественных новообразований все большее значение приобретает противоопухолевая химиотерапия. При гемобластозах и диссеминированных формах солидных опухолей химиотерапия является основным методом лечения, а на ранних стадиях солидных опухолей она успешно используется как компонент комплексного воздействия [Переводчикова Н.И., 2005]. Главным условием создания эффективных терапевтических программ по-прежнему остается разработка новых селективно действующих на опухолевые клетки цитостатических препаратов и их комбинаций [Поддубная И.В., 1998, 2003; Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др., 1999]. Как правило, цитостатические агенты применяются в высоких дозах, в результате чего достигается максимальное уничтожение опухолевых клеток. Это позволяет повысить эффективность химиотерапии злокачественных новообразований различных локализаций: немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, герминогенных злокачественных опухолей яичников и яичка, рака молочной железы, лимфогранулематоза и др. [Моисеенко В.М., 1999; Горбунова В.А., 2002, 2006; Переводчикова Н.И., Бычков М.Б., 2003; Орел Н.Ф., 2004; Pergam M.D., Konecny G.E., O’Callaghan C., 2004], однако обусловливает и широкий спектр побочных реакций. Наиболее изученными остаются токсические эффекты, лимитирующие проведение специфической терапии, со стороны быстро обновляющихся клеточных систем (кроветворной ткани, эпителия полости рта и желудочно-кишечного тракта, волосяных фолликулов, репродуктивных органов) [Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др., 1999; Птушкин В.В., 2002]. Важным аспектом в реабилитации, а значит и в улучшении качества жизни пациентов, прошедших курс химиотерапии, является тщательное изучение отдаленных последствий токсического влияния цитостатиков на различные органы и системы.
Среди побочных эффектов противоопухолевого лечения нарушения функции печени ранее занимали незначительное место, но с появлением новых высокоэффективных антибластомных препаратов, а также с введением в онкологическую практику высокодозной химиотерапии, подобные осложнения выступили на первый план [Гершанович М.Л., 1982; Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А., 1986; Городецкий В.М., 1998; Ларионова В.Б. Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А., 2004; Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., Кононов И.Н., 2005; Ушкалова Е.А., 2007]. При поддерживающей химиотерапии небольшими дозами цитостатиков гепатотоксичность антибластомных средств нередко имеет длительное латентное бессимптомное течение, проявляясь изолированным повышением активности сывороточных трансаминаз. В связи с этим, повреждение печени может диагностироваться лишь при углубленном обследовании и часто уже в отдаленные сроки [Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др. 1999; Куценко С.А., 2002].
Печень, являясь центральным органом метаболизма человеческого организма, обеспечивает биотрансформацию ксенобиотиков, в том числе, и цитостатиков [Богуш Т.А., 1985; Watkins M.D., 1990; Куценко С. А., 2002].Таким образом, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Экскреция биотрансформированных продуктов происходит с мочой и желчью [Буеверов А.О., 2001; Куценко С. А., 2002]. При печеночной недостаточности, как показывают клинические наблюдения, самым серьезным является угнетение детоксицирующей функции печени, когда увеличивается период полураспада цитостатиков и их активных метаболитов в крови, что приводит к длительному поддержанию в организме высоких концентраций препаратов [Богуш Т.А., 1985; Perry M.C., 1992; Lindros K.D., 1997; Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В. и др., 2003; McDonnell M. E., Braverman L.E., Patel K.P. et al., 2006].
Основную роль в превращении лекарственных веществ играют монооксигеназы, осуществляющие одновременно активирующую и детоксицирующую функции [Богуш Т.А., 1985]. В литературе имеется большое количество данных, демонстрирующих участие монооксигеназ печени в метаболизме цитостатиков [Богуш Т.А., 1985; Schiano T.D., Black M., 1998; Groeneweg M., Quero J.C., De Bruijn I. et al., 2000; Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В. и др., 2003]. Снижение эффективности указанной ферментной системы, происходящее при повреждении печеночных клеток из-за низкой селективности действия противоопухолевых средств, приводит к увеличению токсичности этих препаратов [Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов Л.А. и др., 2001; Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А., 2004].
Таким образом, угнетение метаболизма, возникающее вследствие повреждения гепатоцитов, создает условия для дальнейшего повреждения и нарушения функции печени, образуется «замкнутый круг». В такой ситуации приходится либо снижать дозу цитостатика, в результате чего терапевтический эффект еще более уменьшается, а токсичность остается на уровне полной дозы препарата, либо прерывать лечение, что может способствовать развитию рецидива опухолевого процесса [Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов Л.А. и др., 2001; Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В. и др., 2003].
Важное место в развитии цитостатического поражения печени принадлежит активации процессов перекисного окисления липидов, снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов [Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я., 1995; Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Тимина Е.А., 1998; Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А., 2004]. В связи с вышесказанным, перспективным является использование гепатопротекторных средств с антиоксидантной активностью для коррекции цитостатической гепатотоксичности [Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П., 1990; Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С. и др., 1999]. Среди гепатозащитных препаратов с подобным механизмом действия известны как синтетические, так и вещества природного происхождения [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989; Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О. и др., 1995; Егоров В.А. Мошкова Л.В., Куркин В.А., 1999; Оковитый С.В., 2002].
Несмотря на сравнительно большое число работ, посвященных данной тематике, перечень используемых в клинике гепатопротекторов невелик: наиболее часто используются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, силимарин, витамины и аминокислоты [Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О. и др., 1995; Буркова В.Н., Венгеровский А.И., Писарева С.И. и др., 1998; Оковитый С.В., 2002]. Актуальным остается вопрос фармакологической коррекции токсических нарушений в печени, вызванных цитостатиками, исходя из механизма их цитотоксического действия, а также изучение морфологического и функционального состояния печени в отдаленные сроки после противоопухолевой терапии.
Цель исследования. Изучить морфологические и функциональные нарушения в печени экспериментальных животных, возникающие после применения противоопухолевых препаратов паклитаксела и этопозида, оценить возможность их фармакологической коррекции с помощью средств, обладающих антиоксидантной активностью.
Задачи исследования:
1. Определить характер морфофункциональных изменений и их динамику в печени крыс в ранние и отдаленные сроки после однократного введения паклитаксела в максимально переносимой дозе.
2. Изучить характер морфо-функциональных изменений и их динамику в печени крыс в ранние и отдаленные сроки после однократного введения этопозида в максимально переносимой дозе.
3. Провести сравнительный анализ структурно-метаболических нарушений, вызванных противоопухолевыми препаратами.
4. Изучить возможность фармакологической коррекции выявленных нарушений в печени с помощью средств с антиоксидантной активностью – тиофана и эплира.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые установлено, что однократное внутривенное введение в максимально переносимых дозах противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида вызывает в печени экспериментальных животных морфологические и функциональные изменения, которые можно интерпретировать как острый токсический гепатит. Впервые показано, что обнаруженные токсические изменения наиболее выражены в течение 30 суток после введения цитостатических препаратов, а часть нарушений сохраняется в течение всего срока наблюдения – 180 суток. При этом этопозид оказывает более выраженное токсическое влияние на печень крыс по сравнению с паклитакселом. Выявлено, что в основе повреждающего действия этопозида и паклитаксела на печень лежит активация перекисного окисления липидов и угнетение процессов микросомального окисления.
Новые знания фундаментального характера, касающиеся патогенеза токсического гепатита, вызванного введением паклитаксела и этопозида в максимально переносимых дозах, и роли перекисного окисления липидов в повреждении мембран гепатоцитов, позволяют предложить в качестве гепатопротекторов средства с антиоксидантной активностью эплир и тиофан.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученых НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2006, 2007), региональных конференциях молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2007, 2008), конференции врачей-онкофармакологов «Проблемы онкофармакологии» (Томск, 2008), 2-й и 3-й международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2007, 2008).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы: Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 47 таблицами. Библиографический указатель включает 259 литературных источников, из них 143 отечественный и 116 иностранных.
