Введение к работе
Актуальность проблемы. Из великого множества повреждающих факторов первостепенное значение имеют те, с которыми наиболее часто встречается человек в своей повседневной и производственной деятельности - перегревание, холод, физическое и нервное перенапряжение, гиподинамия, интоксикации, голод, жажда, гравитация, шум, вибрация и другие. Эта область общей патологии, патофизиологии становится полем интенсивного фармакологического исследования, с одной стороны для изучения механизмов патологических процессов, а с другой стороны, для экспериментальных обоснований применения фармакологических средств с целью защиты организма от повреждающего действия указанных факторов, повышения адаптивных возможностей организма и коррекции уже возникших нарушений, для поддержания жизнедеятельности и работоспособности.
Роль стресса как фактора этиологии и патогенеза язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, атеросклероза, нарушений функции сердца, печени, вторичных иммуно-дефицитных состояний, онкологических заболеваний в настоящее время доказана многочисленными исследованиями (КорховВ.В., 1974; Эверли Д.С., Розенфельд Р., 1985; Меерсон Ф.З., 1993; Рысс Е.С., Звар-тауЭ.Э., 1998; Соколов Е.И., 1998; Макнелли П.Р., 1999; Губарева Л.И., 2001; Пшенникова М.Г., 2001; Овсянников В.И., 2003; Krantz D.S. et al., 1996; Schiaffonati L. et al., 1997; Opie L.H., 1997).
Голодание и истощающая физическая нагрузка также являются стрессорными воздействиями на организм, вызывая повреждение, существенно изменяя защитные силы организма (Ивашкин В.Т. и соавт., 1991; Луфт В.М., 1994; Шанин В.Ю., 1995; Крыжановский Г.Н. и соавт., 1997; Доценко В.А., 2001; Симоненко В.Б. и соавт., 2001; Но-воженов В.Г. и соавт., 2002; Гриневич В.Б. и соавт., 2004; Fricher М. et al., 1991). Длительное стрессорное воздействие отягощает течение многих других заболеваний - инфекционных, воспалительных, нервно-психических (Нестерова И.В., 1992; Тузанкина И.Ф. и соавт., 1993; Насруллаева Г.М., 1999; Sternberg Е.М. et al., 1992).
В основе характерных повреждений, вызванных токсическим, флогогенным и /или стрессорным воздействием, независимо от вида патогенного фактора, лежат стойкие нарушения вегетативного и гуморального баланса. Возникающий, как следствие нарушения тканевого метаболизма, дефицит энергии, приводит к вторичным метаболическим сдвигам, в том числе активирует свободнорадикальное окисление (СРО) в клетке (ЛанкинВ.З. и соавт., 2001). Активация
СРО в силу реакционной способности свободных радикалов приводит к повреждению биологических мембран (ЗенковН.К. и соавт., 2001; Голиков А.П. и соавт., 2003). В результате возникают функциональные и структурные повреждения тканей и органов. Фармакологическая коррекция нарушений метаболизма, возникающих при патологических состояниях, вызванных стрессорными, токсическими, флого-генными воздействиями, является одной из актуальных биомедицинских проблем.
Фармакотерапия повреждений, вызываемых стрессорным воздействием, повышающая (улучшающая) процессы адаптации, традиционно основывается либо на использовании препаратов, повышающих «порог психофизической устойчивости» (Вальдман А.В. и соавт., 1979), либо лекарственных средств, повышающих резистентность организма к воздействию неблагоприятных факторов (Лазарев Н.В., 1949). Однако, повышение «порога психофизической устойчивости» достигается, как правило, ценой ограничения приема и переработки информации, скорости, количественных и качественных характеристик ответа. Препараты, влияющие на резистентность организма, чаще оказывают профилактический эффект, не влияя на количественный и качественный характер повреждений, вызванных стрессорным воздействием. Базисная фармакотерапия диффузных заболеваний печени связана с использованием гепатопротекторов, однако, существующие лекарственные средства для стимуляции процессов регенерации в печени не полностью удовлетворяют потребности клинической практики (Дегтярева И.И., 2000; Губергриц Н.Б. и соавт., 2000; Оковитый СВ., 2002; Саратиков А.С., 2003). Традиционная фармакологическая коррекция воспалительных процессов связана с применением стероидных и нестрероидных препаратов, в то же время поиск новых путей лекарственного влияния на воспаление является актуальным (Луйк А.И., Липкан Г.Н., 1988).
Универсальными регуляторами метаболизма направленного действия являются полиненасыщенные жирные кислоты и аминокислоты, что позволяет создавать на их основе новые эффективные препараты (Раевский К.С., Георгиев В.П., 1986; Чекман И.С., 1991; Левачев М.М., 1995; Воронина Т.А., Середенин СБ., 1998; Бурбелло А.Т., 2005). Исходя из этого, поиск препаратов для коррекции нарушений, обусловленных стрессорными, токсическими воздействиями на организм, используемых при воспалении, перспективен среди средств метаболической терапии, в качестве которых предлагаются полиен (комплекс полиненасыщенных жирных кислот; ЭПК, ДГК не менее 25%), нейрозим (комплекс незаменимых аминокислот) и их комбинация.
Целью исследования является обоснование использования полнена, нейрозима и их комбинации для коррекции нарушений, возникающих при патологических состояниях, вызванных стрессорными, токсическими воздействиями и при воспалении.
Задачи исследования:
Изучить особенности изменения реактивности организма при применении полнена, нейрозима и их комбинации.
Оценить стрессопротекторное действие нейрозима и его комбинации с полиеном по показателям изменений липидного обмена; интенсивности процессов перекисного окисления липидов; активности антиоксидантной системы; состояния иммунной системы; морфологическим изменениям органов при сверхсильном и длительном стрессорном воздействии.
Изучить действие полнена, нейрозима и их комбинации на антитоксическую, секреторную, ферментативную функции печени, энергетический, белковый, жировой обмены, процессы перекисного окисления липидов, активность антиоксидантной системы, состояние иммунной системы, морфологическую картину ткани печени при различных видах повреждения при профилактическом и терапевтическом применении веществ.
Провести сравнительное изучение эффекта полнена, нейрозима и их комбинации на процессы воспаления, репарации и регенерации при профилактическом и терапевтическом использовании.
Дать экспериментальное обоснование для использования и определить показания к применению полнена, нейрозима и их комбинации.
Научная новизна. Расширено представление о роли неспецифических повреждений, обусловленных стрессорной реакцией, в развитии патологических состояний при токсическом повреждении печени, воспалении. Обосновано применение препаратов метаболического типа действия в комплексной терапии для их коррекции.
Впервые установлено, что полиен, неирозим и их комбинация повышают функциональную активность ЦНС, иммунной системы у ин-тактных животных.
Впервые выявлено стрессопротекторное действие нейрозима и его комбинации с полиеном, которое обусловлено антиоксидантными свойствами веществ, нормализацией белкового и жирового обменов, активацией иммунной системы.
По данным биохимических, иммунологических и гистологических исследований впервые показано, что полиен, неирозим и их комбинация оказывают антиоксидантное действие, нормализуют синтетическую и детоксикационную функции гепатоцитов, устраняют
признаки цитолиза при токсическом повреждении печени четырех-хлористым углеродом (CCI4) и частичной гепатэктомии (ЧГЭ), оказывая гепатопротекторное действие.
Впервые установлено, что полиен, нейрозим и их комбинация способствуют восстановлению энергетического, пластического обменов, снижают интенсивность ПОЛ, повышают активность АОС при воспалении; улучшают процессы репарации и регенерации.
Научно-практическая значимость. Обоснована перспективность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и аминокислот, обладающих комплексным механизмом действия, направленным на оптимизацию, нормализацию метаболических изменений, возникающих в результате экстремальных воздействий, вызывающих патологические изменения в системах и органах. Полиен, нейрозим и их комбинация могут быть рекомендованы как фармакологические средства метаболической терапии для коррекции нарушений пластического обмена, нормализации адаптационно-приспособительных механизмов, снижения интенсивности перекисного окисления липидов при стрессорном повреждении систем и органов, нарушениях функции печени и воспалительных процессах.
Личное участие автора. Автором лично выбрана тема исследования, разработана программа, осуществлялось планирование и организация исследования по всем разделам работы. Автор является основным участником экспериментальных исследований по выявлению стрессопротекторных, гепатопротекторных и противовоспалительных свойств изучаемых веществ и их комбинации. Лично автором организовано проведение и выполнение физиологических и биохимических методов исследования (доля участия - 90%). Отдельные исследования (иммунологические, морфогогические) выполнены совместно со специалистами соответствующего профиля лабораторий, за что автор выражает благодарность. Доля участия автора в накоплении материала составляет 80%, в анализе и обобщении материала- 100%.
Основные положения, выносимые на защиту:
Полиен, нейрозим и их комбинация обладают способностью модулировать реактивность организма интактных животных.
Полиен, нейрозим и их комбинация оказывают стрессопротек-торное действие на метаболические нарушения, возникающие в организме при сверхсильном и длительном стрессорном воздействии.
Полиен, нейрозим и их комбинация оказывают защитное действие на печень при частичной гепатэктомии и токсическом повреждении.
Полиен, нейрозим и их комбинация обладают противовоспалительным эффектом, стимулируют процессы репарации и регенерации.
5. Комбинация веществ обладает стресспротекторными, гепато-протекторными, противовоспалительными свойствами в большей степени, чем полиен и нейрозим в отдельности, суммируя эффект действия веществ.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии» (Смоленск, 1994); на I Всероссийском съезде фармакологов (Волгоград, 1995); I, II и III Российских конгрессах по патофизиологии (Москва, 1996, 2000, 2004); Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1996,1997,1998); Международном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 1997); IV Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Великий Новгород, 2000); региональном конгрессе ISPNE (Санкт-Петербург, 2001); Первом Всероссийском форуме «Третье тысячелетие. Пути к здоровью нации» (Москва, 2001); юбилейной конференции, посвященной 50-летию института физиологии НАН Беларуси (Минск, 2003); научно-практических конференциях СПбГМА им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, 2000-2006).
Внедрение. Материалы исследования используются в научном и учебном процессах кафедр фармакологии и патологической физиологии Российской военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, СПбГМУ им. И.П. Павлова, СПбГМА им. И.И. Мечникова. Материалы исследования используются в научно-исследовательской работе отделения трансплантации костного мозга и биотерапии ГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. По результатам исследования направлена заявка на изобретение «Способ коррекции токсического повреждения печени с помощью комбинации веществ (полнена и нейрозима), обладающих иммуномодулирующим, регенерирующим, мембранно- и гепатопротекторным действием». По результатам исследования издано учебно-методическое пособие «Патология клетки», рекомендованное в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов и факультетов Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики МЗ РФ (№15-16/84).
Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 58 научных работах, из них 16 статей, 8 - в центральной печати и главе в монографии «Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Фармакология и клиническое применение».
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результа-
![Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4436/191878.png "Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Ведерникова Ольга Олеговна")
![Фармакологическая коррекция когнитивных способностей алкоголизированных животных (экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4243/186096.png "Фармакологическая коррекция когнитивных способностей алкоголизированных животных (экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Мусаев Этибар Рашид оглы")
