Введение к работе
Согласно многочисленным литературным данным ведущее место в общей структуре отравлений занимают острые лекарственные интоксикации, основной причиной которых - около половины всех случаев, является прием токсических доз психофармакологических средств (Е.А. Лужников, 1996, 2002; И.В. Маркова, 1998; Р.С. Хонелидзе, 2002).
Наиболее опасными в плане развития осложнений и высокой летальности являются отравления антидепрессантами и нейролептиками, прежде всего три-циклическим антидепрессантом амитриптилином и атипичным нейролептиком азалептином, а также смешанные интоксикации, вызывемые одновременным приемом нескольких препаратов (И.В. Маркова, 1998; Ю.Н. Остапенко, 2002; СИ. Петров, 2002; С.С. Крылов, 1999; Ю.С. Гольдфарб, 2002; Л.Н. Зимина, 2002).
В патогенезе критических состояний, в том числе отравлений психофармакологическими средствами, значительную роль играют общие механизмы интоксикации, такие как гипоксия, оксидативный стресс, активация процессов перекис-ного окисления липидов, лежащие в основе формирования эндогенного компонента токсикоза (И.Н. Пасечник, 2001; Л.А. Тиунов, 1995; СВ. Оковитый, 2001; А.Е. Сосюкин, 1997; СН. Голиков, 1986; Г.А. Рябов, 2002).
За последние годы, несмотря на наличие существующего арсенала современных методов терапии острых интоксикаций психотропными препаратами, отмечено увеличение летальности. В настоящее время частота летальных исходов при данной патологии достигает 15% (М.М. Абакумов, Е.А. Лужников, 2002).
Достаточно высокий риск развития смертельных исходов, ранних и поздних осложнений диктует необходимость разработки новых и совершенствования существующих методов лечения пациентов с острыми отравлениями психофармакологическими средствами.
В настоящее время наряду с методами активной детоксикации, симптоматической терапией, используются различные способы, стимулирующие естественные процессы детоксикации и уменьшающие степень выраженности эндогенного токсикоза. К ним относятся нефармакологические методы коррекции - физиоге-мотерапия (ультрафиолетовое облучение крови, магнитотерапия, лазеротерапия), гипербарическая оксигенация, химиогемотерапия гипохлоритом натрия и т.д. (Е.А. Лужников, 2002; Ю.С. Гольдфарб, 2002; СИ. Петров 2002). Кроме того, в клинической токсикологии нашли применение различные фармакологические средства коррекции эндотоксикоза. К их числу относятся антиоксиданты, в частности, а-токоферол, препараты на основе янтарной кислоты - реамберин, цитаф-лавин, мексидол, использование которых по сравнению с применением нефармакологических методов является простым, ідибнвт И„%4(ММ-#ЙИ (Г.А. Ливанов,
ВИБЛИОТЕКА І
CnmtiirprVVtf J 3
ЗЯй?]
2001,2002; И.В. Маркова, 1998).
Тем не менее, поиск новых препаратов, способных повысить эффективность лечения и расширить арсенал существующих методов детоксикационной терапии, является актуальным и практически целесообразным на сегодняшний день.
С этой точки зрения научный и практический интерес представляют природные полифенольные соединения - гуминовые вещества, являющиеся производными лигнина. Согласно многочисленным экспериментальным данным гуминовые вещества обладают широким спектром биологической активности, в том числе антиоксидантными, антирадикальными, антигипоксическими, гепатопро-текторными, адаптоген-стресскорректорными, иммуностимулирующими свойствами (А.И. Горовая, 1995; В.А. Филов, A.M. Беркович, 2002; Ф.Ф. Бланко, Ю.В. Стукалов, 2002).
В настоящее время путем химической модификации природного лигнина создан новый отечественный препарат олипифат, содержащий в качестве основного действующего компонента вещества, близкие по химической структуре к гуминовым соединениям. Данный препарат находится на завершающей стадии клинических испытаний в онкологической практике, имеет временную фармакопейную статью (В.А. Филов, A.M. Беркович 2002; В.В. Резцова, 2002). Однако в клинической токсикологии в составе комплексной терапии интоксикаций, в том числе психотропными средствами, олипифат ранее не применялся.
Таким образом, на основании выше изложенного является перспективным изучение эффективности применения гуминовых соединений и препарата, созданного на их основе - олипифата, в составе дезинтоксикационной терапии отравлений психофармакологическими средствами.
Цели и задачи исследований
Целью настоящей работы является оценка эффективности применения олипифата в качестве средства фармакологической коррекции в составе дезинтоксикационной терапии острых отравлений психотропными препаратами.
Достижение поставленной цели осуществлялось решением следующих задач:
-
В экспериментальных условиях на животных создать модели отравления психотропными препаратами, вызывающими наиболее тяжелые формы клинического течения - атипичным нейролептиком азалептином и трициклическим антидепрессантом амитриптилином.
-
Оценить степень выраженности и динамику изменения показателей клинического и биохимического состояния экспериментальных животных, в частности показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и энергетического обмена.
-
Провести сравнительное изучение влияния терапии препаратом дезинтоксика-
ционного действия гемодезом и комбинированной терапии гемодезом и оли-пифатом на динамику изменения клинических и биохимических показателей животных в условиях острого отравления психофармакологическими средствами. 4. Разработать оптимальный режим дозирования и схему введения олипифата в качестве средства фармакологической коррекции в терапии острых отравлений психотропными препаратами. Научная новизна
Впервые в экспериментальных условиях использован новый отечественный препарат олипифат в качестве средства фармакологической коррекции в терапии острых отравлений психотропными препаратами. Впервые изучено влияние олипифата в сочетании с гемодезом на состояние системы ПОЛ-АОЗ и энергетический обмен в условиях острого отравления азалептином и амитриптилином. Впервые в условиях острого отравления психотропными средствами разработаны оптимальный режим дозирования и схема введения олипифата в качестве средства фармакологической коррекции.
Практическая значимость и реализация результатов исследований Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты позволяют рекомендовать для клинических испытаний олипифат в качестве средства фармакологической коррекции в терапии острых отравлений психотропными препаратами, в частности трициклическим антидепрессантом амитриптилином и атипичным нейролептиком азалептином.
По результатам диссертационного исследования получен патент РФ на изобретение №2232024 «Способ оптимизации терапии отравления нейролептиком азалептином в эксперименте» от 22.09.2003 г.
Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии ВГМА - опубликовано одно учебное пособие под грифом УМО, второе подготовлено к изданию, оформлен акт внедрения в учебный процесс.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции в рамках международного и межведомственного взаимодействия «Проблемы медицинской реабилитации инвалидов» (Воронеж, 2002), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19 - 23 апреля 2004 г.), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко «Новые технологии в биологии и медицине» (25 мая 2004 г.), ХП Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005 г.), межрегиональной научно-
практической конференции молодых ученых с международным участием Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко «Современные направления теоретической и практической медицины» (19 мая 2005 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 9 в центральной печати.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Тяжелые клинические формы отравлений психотропными средствами, в частности азалептином и амитриптилином, сопровождаются метаболическими изменениями в организме, включающими гипоксию, активацию свободнорадикальных процессов, дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ и нарушение энергетических процессов.
-
Препарат дезинтоксикационного типа действия гемодез оказывает частичное нормализующее влияние на состояние системы ПОЛ-АОЗ организма, увеличивает выживаемость животных на моделях отравления азалептином и амитриптилином в дозах 1ЛЭ50до 64,3% - 71,4%.
-
В реализации антитоксического действия олипифата в условиях острого отравления психотропными средствами играет роль комплекс биологических свойств препарата, в том числе антиоксидантных и антигипоксических.
-
Олипифат в комбинации с гемодезом дополнительно улучшает эффективность дезинтоксикационной терапии. Наиболее эффективной терапевтической дозой олипифата при острых интоксикациях азалептином и амитриптилином в дозах LD5o является доза 12,5 мг/кг в пересчете на гуминовые соединения при двукратном режиме введения внутримышечно через 2 часа и 48 часов после отравления с увеличением показателя выживаемости животных до 78,6% - 85,7%.
Объем и структура диссертации:
Работа изложена на 188 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации 35 рисунков, 22 таблицы. Проанализировано 314 литературных источников, в том числе - 107 публикаций зарубежных авторов.
