Введение к работе
Актуальность проблемы
Изучение фармакологической регуляции деятельности почек в течение последних десятилетий привело к раскрытию механизмов ряда отдельных почечных функций и определению роли данного органа в поддержании го-меостаза внутренней среды. В этом отношении важную роль сыграли средства, усиливающие выделительную способность почек/ А.В. Виноградов, -1989, Г.Л. Гайзер, 1993, Ю.Ф. Крылов, 1997 и др./. И хотя, в распоряжении практического здравоохранения имеется большое количество мочегонных препаратов, их использование не во всех случаях дает удовлетворительный результат, вследствие возникновения побочных эффектов, наиболее частыми из которых являются гипокалиемия, поражение слухового аппарата, изменения ЭКГ/ Кукес В.Г., М.Д.Машковский, 1997, Ю.Ф. Крылов, 1996, Ф.П. Тринус, 1992 и др./. Поэтому, создшше новых более эффективных и малотоксичных диуретиков для лечения заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы по-прежнему актуально.
Среди различных классов химичесюгх веществ лекарственные препараты ксантинового ряда хорошо известны, как носители широкого спектра фармакологической активности (бронхолитическая, диуретическая, сосудорасширяющая и др.). Этим объясняется многолетний интерес химиков-синтетиков к синтезу новых производных ксантина, среди которых достаточно высока вероятность выявления биологически активных соединений с заданными свойствами /Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, 1996, 1997, А.А. Кремзер, 1996 и др./.
Нами был проведен фармакологический скрининг 50-и впервые синтезированных замещенных нмидазо(1,2-і)ксантина, отобран потенци&тьный медикаментозный препарат для последующего испытания в клинике.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР Московского государственного медико-стоматологического университета (номер государственной регистрации 011273996) в рамках целевой программы создания высоко-
эффективных лекарственных препаратов для лечения заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы.
Цель и задачи исследования.
Цель исследования - выявление эффективного и малотоксичного диуретика среди вновь синтезированных имидазо(1,2-і)ксантина на основании изучения зависимости фармакологического действия от химической структуры в ряду соединений.
Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:
-
Осуществить компьютерный прогноз видов фармакологической активности 50-и веществ в ряду замещенных имидазо(1,2-і)ксантина.
-
По результатам компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг исследуемых веществ.
-
Отобрать наиболее активное соединение для углубленного доклинического изучения.
-
Оцешггь специфическую активность и хроническую токсичность потенциального диуретика в соответствии с требованиям МЗ РФ.
Научная новизна.
Впервые проведен компьютерный прогноз и фармакологический скрининг 50-и замещенных имидазо(1,2-і)ксантина. Для доклинического изучения отобрано соединение с выраженной диуретической активностью. Экспериментально (на основе изучения специфической активности и хронической токсичности) доказана перспективность проведения первой фазы клинических испытаний этого вещества - калиевой соли 1-фурилметил-2,8-диметилимидазо(1,2-і)ксантина, условно названного «ксанметфур».
Практическая значимость работы.
Результаты изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры 50-и новых замещенных имидазо(1,2-і)ксантина, позволившие отобрать и предложить для клинического испытания перспективное фармакологическое вещество (ксанметфур) с высокой диуретической активностью и низкой токсичностью, использованы для составления нормативно-технической документации, которая будет представлена в МЗ РФ.
Данные анализа «структура-действие» в ряду новых производных имидазо(1,2-і) ксантина являются составной частью учебных программ кафедр фармакологии и микробиологии Московского государственного медико-стоматологического университета, кафедр фармакотерапии и фармакокинеги-ки Украинской фармацевтической академии и кафедр органической химии и фармакологии Запорожского медицинского университета.
Апробация работы.
Основное содержание работы доложено на научных конференциях Московского государственного медико-стоматологического университета, научно-практической конференции, посвященной 75-летию Украинской фармацевтической академии (Харьков, 1996), IV-ой (Москва, 1997), V-ой (Каунас, 1997), VI-ой (Харьков, 1998) и Х-ой (Белгород, 1999) международных научно-практических конференциях по созданию и апробации новых лекарственных препаратов.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Объем работы. Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, приложения и списка литературы, содержащего 258 наименований (122 отечественных и 136 зарубежных авторов) и включает 17 рисунков и 23 таблицы.
На защиту выносятся:
результаты струкічрно-фармакологического анализа 50-и синтезированных замещенных и\шдазо( 1.2-і)ксантина. содержащие ароматические и гетероциклические заместители.
данные изучения специфической активности и хронической токсичности калиевой соли 1-фур!ілмеіііл-2.8-диметнлимпдазо( 1.2-0ьханіина (ксанметфур).
![Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе [Электронный ресурс]](/i/i/4298/177943.png "Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе [Электронный ресурс] Киреев Александр Николаевич")
![Фармакологическая коррекция функциональной активности нейтрофилов в условиях влияния магнитных полей повышенной напряженности [Электронный ресурс]](/i/i/4406/188443.png "Фармакологическая коррекция функциональной активности нейтрофилов в условиях влияния магнитных полей повышенной напряженности [Электронный ресурс] Разинькова Наталья Сергеевна")
![Влияние растительных сборов с противовоспалительной активностью на процессы свободно-радикального окисления [Электронный ресурс]](/i/i/4506/196564.png "Влияние растительных сборов с противовоспалительной активностью на процессы свободно-радикального окисления [Электронный ресурс] Замятина Светлана Владимировна")
