Введение к работе
Актуальность проблемы. Клинические, эпидемиологические и экспериментальные исследования указывает на связь между нарушением липидного и липопротеидного (ЛИ) оОмеиов, развитием атеросклероза и наиболее частого клинического его проявления - ИБС. Эпидемиологические исследования выявили меньшую, в сравнении с мужчинами, заболеваемость лэнщин атеросклерозом до менопаузы. При этом показаны различия между полами в липидном и Ш составах сыворотки крови, выражающиеся в Солее высоком содержании общего холестерина (ХС) и ХС атерогенных ЛП низкой плотности (ЛПНП). и в более низком содержании х-ХС - Ж антиатерогенных ЛП высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови у мужчин до 50 лет, в сравнении с женщинами (Савченко, О. Е, 1967; Плавинская С. Л ,1991; Korhonen, 1996). Результаты ряда исследований свидетельствуют, что с возрастом эти различия сглаживаются и в дальнейшем с увеличением возраста величина общего ХС выше у женщин, чем у мужчин (Мак-Конати, 1984; Rymer,1993; Haines, 1996). Частота проявления сердечно-сосудистых заОолеваний после наступления менопаузы также выше у женщин (Климов А. Н. ,1987; Сметник а П.,1996; нт.1996). Все ато указывает на участие половых гормонов в липидном и дипопротеидном обменах.
Половые гормоны широко используются в медицине. Так, длительное применение оральных контрацептивов, в состав которых входят как эстрогены, так и прогестагены, приводит к заметному изменению липидного и ЖЕ спектров крови - вместе с гипохолестеринемией и увеличением ы-ХС наблюдается нарастание ТГ в плазме крови (Robinson, 1990; Delplanque, 1993; Malle, 1993). В ряде эпидемиологических исследований гипертриглицеридемия определена как фактор, увеличивающий риск возникновения коронарной болезни сердца (Austin, 1989; Assman, 1992; Manninen, 1992), особенно у женщин (Плавинская С. И. ,1991; Bastelli, 1991). Кроме того, применение препаратов с высоким содержанием эстрогенов увеличивает риск венозной тромбоэмболии, а также инсульт и инфаркт миокарда (Весси, 1984; Стаут, 1985). Заместительная терапия гормонами в постменопаузе и у женщин сравнительно молодого возраста, которым по медицинским показаниям проводится оваризктомия, также оказывает подобное влияние на липидный обмен (Van Lenten, 1983; Halperin, 1992). При этом значительно возрастает риск возникновения рака молочной
железы и эндометрия (LobO, 1995; Risch, 1996).
Однако, существует мнение, поскольку эстрогены обладают анти-атеросклеротическими и гипохолестеринесическими свойствами, и способствуют сниятию постклемактерического синдрома, их применение желательно, особенно женщинам в постменопаузе (Schvartz, 1995; Culliton, 1997). Кроме того, использование эстрогенов у женщин в возрасте 40-49 лет даже приводит к снижению смертности, несмотря на увеличение риска злокачественных образований (Smith, 1997).
Таким образом, применение натуральных эстрогенов, наряду с положительными эффектами вызывает и ряд отрицательных проявлений, в том числе на сердечно-сосудистую систему. В связи с этим в настоящее время проводится поиск аналогов эстрогенов с ослабленным гормональным действием или лишенных его, но в силу структурного сходства способных оказывать положительное влияние на обмен лшш-дов и Ж
На кафедре природных соединений химического факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета под руководством докт. хим. наук А. Г. Шаввы в течение многих лет проводятся работы по синтезу аналогов стероидных эстрогенов с предполагаемым избирательным действием.
Цель и задача исследования. Целью настоящей работы являлось изучение связи между структурой новых аналогов эстрогенов и их влиянием на показатели липидного обмена и спектр ЛП сыворотки крови в эксперименте.
Конкретные задачи сводились к следующему:
-
Изучить влияние новых аналогов эстрогенов на липиды сыворотки крови и печени интактных животных и в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии (ГДО), индуцированной двусторонней ова-риэктомией у крыс.
-
Определить влияние изучаемых соединений на спектр ЛП сыворотки крови.
-
Изучить влияние наиболее активных соединений на липиды сыворотки крови и печени в условиях экспериментальной ГЖ, вызванной применением диеты с повышенным содержанием ЖЗ.
-
Выявить закономерности в действии ряда аналогов эстрогенов с различными заместителями на липиды и ЛП экспериментальных животных.
Положения, выносимые на защиту.
-
Введение объемного заместителя в положение С-13 и/или метильных заместителей в положения 4 и 2 приводит к значительному снижению гормональной активности аналогов стероидных эстрогенов 8-изоряда.
-
Метиловый эфир 16,1б-диметил-0-гомо-8-изоэстрона, а также 18-метил-В-нор-П-гомо-9-изоэстрон лишены специфической гормо-нальпой активности и оказывают выраженное гипохолестеринеми-ческое и антиатеросклеротическое действие в эксперимента.
-
Метиловый эфир б-окса-0-гомо-8-изоэстрона обладает ослабленным гормональным действием, оказывает выраженное гшюлипидемическое действие и приводит к нормализации спектра ЛП крови у оваризк-томированных крыс.
Научная новизна исследования. С помощью аналитического ультрацентрифугирования в настоящей работе впервые показано появление у овариэктомированных крыс фракции ЛПШ, флотирующей в области ЛПВП^, сходной по своим свойствам с ЛПБПз. Выявлена важная роль метильных заместителей в положении С-16 у метилового эфира 8-изо-эстрона, выражаш^яся в отсутствии у данного соединения гормонального и контрацептивного действия наряду с низкой токсичностью и выраженными гиполипидемическими и антиатеросклеротическими свойствами. Впервые установлено, что метиловый эфир б-окса-D-ro-мо-8-изоэстрона проявляет гиполипидемические свойства и способствует нормализации спектра ЛП сыворотки крови овариэктомированных крыс, обладая при этом невысокой гормональной активностью. Показано, что при использовании аналогов эстрогенов возможно разделение не только гормональных и антиатеросклеротических, но и гиполипиде-мических и антиатеросклеротических свойств. Так, 18-метил-Б-нор-D-roMo-9-изоэстрон'" проявил хорошо выраженный антиатеросклероти-ческий эффект и не оказал гипохолестеринемического действия. В то же время его применение не приводило к гипертригдицеридемии. Также обнаружены соединения, обладающие ярко выраженной гормональной активностью и не оказывающие влияния на липидный обмен.
Научно-практическое значение работы.. В процессе исследования показана высокая значимость заместителей в положениях С-13, 4, 2 и 16 в ряду 8-изоаналогов стероидных гормонов, приводящая к значи-
тельным изменениям соотношения гормональной и шшипидемической активностей. Гшюхолеетеринешческое и антиатеросклеротическое действие метилового эфира 1б,1б-диметил-0-гомо-8-изоэстрона и 18-метид-В-юр-1)-гомо~9-изозстрона, а такие отсутствие у них специфической гормональной активности и низкая токсичность этих соединений позволяет рекомендовать их для дальнейшего более полного изучения с целью возможного применения в качестве гшюдипидеми-ческих и антиатеросклеротических средств. Выявленная в эксперименте способность метилового эфира 6-окса-1)-гомо-8-иаозстрона нормализовать дипидный и лшгапротеидный спектр крови у оваризктомиро-ванных животных, а также наличие у него умеренной зстрогенной активности указывают на перспективность дальнейших исследований для определения возможности использования этого стероида при заместительной терапии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных статей и получено 4 авторских свидетельства СССР на изобретения.
Реализация работы. Установленное в ходе иследования гиполили-демическое и антиатеросклеротическое действие некоторых аналогов стероидных эстрогенов, наряду с отсутствием у них гормональной активности и низкой токсичности, возможность разделения у них гиполипидемической и антиатеросклеротической активностей, а также значение заместителей аналогов половых гормонов 8-иаоряда, указывает на возможность целенаправленного поиска новых соединений избирательного действия. Эти данные испольауются при чтении лекций и при подготовке специалистов в Санкт-Петербургском государственной университете.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов исследования, выводов и списка литературы, включающего i-fi/ источников.
Работа изложена на /if стр. машинописного текста, иллюстрирована .'А рисунками и .'?. таблицами.
