Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы во многих странах отмечается начительный спрос на ноотропные препараты, обусловленный увеличением гасла пожилых людей, трудностью лечения нейродегенеративных заболеваний, і также возможностью применения ноотропных средств для лечения целого ря-ш других заболеваний и симптомокомплексов (Ковалев Г,В., 1990; Jellinger K.F. :t al., 1994; McDowell I., 1995). Актуальным является не только создание новых гоотропных препаратов, но и изучение спектра их психотропного действия, что ібусловлено частым сочетанием когнитивных и мнестических нарушений с їсихическими заболеваниями, преимущественно, депрессиями (Caine E.D., 981; Haggerty J.J.,1988; Яковлева О.Б.,1995). Существенным преимуществом іудут пользоваться препараты, способные улучшать память, мыслительные функции и одновременно обладающие антидепрессивной активностью.
Перспективным направлением является создание средств, сочетающих ноо-ропные и антидепрессивные свойства, среди производных фосфорилирован-гых карбоновых кислот, одним из которых является фосфабензид, внедренный і практическую медицин)' в качестве транквилизатора (Ржевская Г.Ф., 1973; Іаиконникова И.В. и соавт., 1980), и проявивший в клинике ноотропное и анти-іепрессивное действие (Блюхерова Н.А., 1981; Щелкунова М.С. и соавт., 1995).
В результате дальнейшего изучения психотропной активности гидразидов ^сформированных карбоновых кислот было обнаружено новое соединение -:-хлорэтокси-пара-К- диметиламинофенилфосфорилацетогидразид - КАПАХ, ібладающее выраженной ноотропной и антидепрессивной активностью Семина И.И., 1988).
Цель работы.Изучение антидепрессивного действия и некоторых сторон то механизма фосфорилацетогидразидов (аналогов КАПАХ), а также выявле-гие ноотропных свойств и исследование антидепрессивной активности в новых вдах фосфорилированных карбоновых кислот.
В связи с этим предусмотрено решение следующих задач:
-
Изучить антидепрессивную активность в рядах соединений с ноотропны-ш свойствами - хлорэтоксиарил- и дифенилфосфорилацетогидразидов на экс-іериментальной модели депрессии и выявить зависимость "структура-ктивность".
-
Исследовать некоторые аспекты механизма антидепрессивного действия лорэтоксиарил- и дифенилфосфорилацетогидразидов.
-
Провести углубленное изучение антидепрессивных свойств КАПАХ в равнении с эталонными препаратами.
-
Исследовать вероятность возникновения депрессивно-подобного состоя-:ия у потомства крыс, подвергнутого воздействию перинатальной гипоксии, ыяснить некоторые стороны механизма его развития и возможность коррекции ірепаратом КАПАХ.
5. Осуществить поиск веществ с ноотропными свойствами в новых рядах юсфорилацетогидразидов - N-замещенных фосфорилацетатов аммония и гид-азиниевых солях фосфорилацетогидразидов, исследовать антидепрессивное ;ействие этих соединений и установить зависимость "структура-активность".
6. Изучить некоторые стороны механизма антидепрессивного действия п разиниевых солей фосфорилацетогидразидов и N-замещенных фосфорилацеп тов аммония.
Научная новшна работы.Впервые установлено аптидепрессивное действиг некоторые аспекты механизма его реализации фосфорилацетогидразидов в доз; составляющих 1/100 и 1/1000 от ЛДзо, выявлена зависимость активности соедш ний от химической структуры.
Показано, что воздействие перинатальной гипоксии у крыс вызывает в г ловозрелом возрасте развитие депрессивно-подобного состояния, одной из пр чин которого является повышение активности МАО Б в коре головного мозі Применение КАПАХ в раннем поетнаталшои периоде предупреждает развит этого состояния.
Впервые выявлены ноотропные свойства в новых рядах фосфорилацетоП' разидов - их щпразиниевых солях и N - замещенных фосфорилацетатах аммош изучено антидепрессизное действие, некоторые стороны механизма его реали; ции, установлена зависимость активности соединений от химической структуры
Научно-практическая значимость работы. На основании анализа завис мости действия фосфорилацеюгидразидов от химической структуры были СИН". зированы новые ряды соединений - гидразиниевые соли фосфорилацетогидра? дов и N-замещснные фосфорилацетаты аммония, которые в эксперименте пр явили ноотропную и антидепрессивную активность.
На поведенческих моделях доказано, что КАПАХ является эффективнь средством коррекции депрессивно-подобных состояний у животных.
Показано, что в реализации механизма антидепрессивного действия фосф
рилацетогидразидов, их гидразиниевых солей и N-замещенных фосфорилацеї тов аммония играют роль серотонинопозитивные, МАО-ингибирующие, а тиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства.
Результаты исследования антидепрессивных свойств КАПАХ, изложенньк диссертации, вошли в USA Patent (Х 5,679,663, 1997), а также войдут в основні материалы доклинического изучения препарата.
Полученные результаты обосновывают перспективность дальнейшего р; вития нового направления разработки оригинальных психотропных препарат на основе фосфорилацетопщразидов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Гидразиды хлорэтоксиарилфосфорилуксусной кислоты в дозах, соотв^
ствующих 1/100 от ЛДзо.обладают антидепрессивной активностью.
2. Хлорэтоксиарршфосфоргшацетогидразиды проявляют серотонинопоз
тивиые, антиоксидантаые и МАО-ингибирующие свойства, которые участвуют
реализации механизма их анпщепрессивного действия.
3. Воздействие перинатальной гипоксии вызывает у крыс развитие депр<
сивно-подобного состояния, сопровождающегося повышением активности МА
Б в коре головного мозга. Раїшее гюстнагальное применение КАПАХ щх
упреждает развитие депрессии и мнестических нарушений, нормализует а
ивность фермента МАО.
-
Гидразиниевые соли фосфорилацетогидразидов обладают более выра-кенной ноотропной и антидепрессивной активностью по сравнению с N-амещенными фосфорилацетатами аммония.
-
В рядах N-замещенных фосфорилацетатов аммония и гидразиниевьгх со-;ей фосфорилацетогидразидов обнаружены перспективные соединения с МАО-шгибирующими, антиоксидантными, мембраностабилизирующими и серото-шнопозитивными свойствами.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на XIV меж-[ународном конгрессе "Phosphorus Chemistry". (Cincinnati, 1998); V и VI Все-юссийских школах молодых ученых "Актуальные проблемы нейробиологии", Казань, 1998, 1999); на 17th JSN/13th EST Neurochemistry Meeting (Berlin, jermany, 1999).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах гашинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания ма-ериалов и методов исследования, трех глав собственных исследований и их об-уждения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами і 12 рисунками. Указатель литературы включает 238 источников. Материал и методы исследования.
Похожие диссертации на Антидепрессивная активность новых рядов фосфорилированных карбоновых кислот с ноотропными свойствами
