Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидизации и смертности трудоспособного населения в России и во всем мире [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000; Козлов К.Л., Шанин В.Ю., 2002; Ишемическая болезнь сердца, 2007]. Ключевым звеном в патогенезе ИБС и появлении ишемических аритмий является несоответствие между уровнем коронарного кровотока и потребностью миокарда в кислороде и субстратах с нарастанием в кардиомиоцитах ишемии и гипоксии, обусловливающих резкое изменение метаболизма и энергообеспечения [Глезер М.Г., Сыркин А.Л., 2000; Ланкин В.З. и др., 2000; Лукьянова Л.Д., 1997].
Снижение оксигенации кардиомиоцитов, вызванное окклюзией коронарных артерий, способствует угнетению в клетках аэробного синтеза АТФ из свободных жирных кислот и глюкозы и активации гликолиза. В результате возрастает образование лактата, разобщается окислительное фосфорилирование, происходит накопление в цитоплазме протонов и развитие лактоацидоза, активация липопероксидации и повышение внутриклеточного содержания ионов кальция, формируется гипоксический тип метаболизма [Гацура В.В., 1993; Коган А.Х. и др., 1992; Кондрашова М.Н. и др., 1973, 1989б; Хазанов В.А., 2003; Хазанов В.А. и др., 2007; Трифонова О.Ю., Хазанов В.А., 2004; Меньщикова Е.Б. и др., 1994; Ланкин В.З. и др., 2000; Лукьянова Л.Д., 1997; Владимиров Ю.А., 1998].
Традиционные методы устранения ишемии миокарда связаны со способностью лекарственных препаратов увеличивать доставку кислорода в ишемизированную зону вследствие вазодилатации, либо снижения потребности в нем клеток [Регистр лекарственных средств, 2004; Машковский М.Д., 1999]. Гемодинамическим механизмом действия обладают -адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, ингибиторы ангеотензин-превращающего фермента [Козлов К.Л., Шанин В.Ю., 2002; Метелица В.И., 2001; Глезер М.Г., Сыркин А.Л., 2000]. Недостатком перечисленных средств является их низкая эффективность даже в случаях сочетанного применения и побочные гемодинамические эффекты [Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., 2003; Ольбинская Л.И., Лабезник Л.Б., 1988; Карпов Р.С. и др., 2002; Козлов К.Л., Шанин В.Ю., 2002].
В лечении ИБС также важное место занимают препараты метаболического действия, улучшающие функционирование ишемизированного миокарда. Одним из основных средств метаболической терапии ИБС является триметазидин (ТР) – селективный ингибитор длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы [Регистр лекарственных средств, 2004]. ТР, действуя непосредственно на кардиомиоциты [Renaud J.F., 1988; Ferrari R., 1996; Ruiz Meana M. et al., 1996], тормозит -окисление жирных кислот, не повреждая гликолиз, что создает метаболические предпосылки утилизации лактата и уменьшения лактоацидоза в ишемизированном миокарде. ТР также частично снижает активность фосфолипазы А2 и интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) [de Leiris J., Boucher F., 1993; Perletti G. et al., 1988], что в целом ведет к улучшению функционального состояния сердечной мышцы [Kantor P. et al., 2000; Cargnoni A. et al., 1999; Detry J. et al., 1994; Lu C. et al., 1998], при этом у препарата отсутствуют побочные гемодинамические эффекты [Detry J. et al., 1994; Timour Q. et al., 1991; Lu C. et al., 1998]. Вместе с тем реализация антигипоксических эффектов ТР возможна только при умеренной гипоксии, при тяжелой гипоксии развивается регуляторное ограничение утилизации липидов [Зарубина И.В., 1999; Кондрашова М.Н. и др., 1973] и назначение препарата в этом случае нецелесообразно.
На наш взгляд, фармакологическая коррекция энергетического дисбаланса, развивающегося при ишемии, посредством оптимизации процессов образования энергии в митохондриях (МХ), может иметь преимущество перед блокированием -окисления липидов. Веществами, нормализующими энергетический обмен при патологии, являются естественные метаболиты МХ [Хазанов В.А., 2002, 2003; Хазанов и др., 2004, 2007, 2008]. Среди них особенного внимания заслуживают янтарная (ЯК) и яблочная (ЯбК) кислоты, антигипоксическая активность которых установлена [Кондрашова М.Н., 1989а,б, 1991]. В основе механизма их действия лежит способность устранять гипоксический тип метаболизма в условиях выраженного дефицита кислорода посредством снижения ингибирования СДГ и восстановления активности быстрого метаболического кластера МХ [Хазанов В.А., 1993; Хазанов В.А. и др., 2007]. При этом, реактивация быстрого метаболического кластера МХ не только ликвидирует лактоацидоз, но и способствует -окислению жирных кислот в кардиомиоцитах [Саакян И.Р., Кондрашова М.Н., 1999]. В результате возрастает утилизация липидов, подавляется гликолиз и образование лактата, устраняется разобщение окислительного фосфорилирования, избыточная концентрация ионов кальция в клетках и активация липопероксидации, улучшается функциональное состояние миокарда [Трифонова О.Ю., Хазанов В.А., 2004; Михаленко В.В. и др., 2004; Хазанов В.А. и др., 2004].
В связи с этим представлялось актуальным изучение кардиопротекторных свойств комбинации ЯК и ЯбК в сравнении с ТР с целью разработки нового лекарственного препарата на основе комбинации естественных метаболитов МХ, применяемого для лечения ИБС.
Цель работы: изучить противоишемические, антиаритмические, антигипоксические свойства и острую токсичность комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином.
Задачи исследования:
-
Оценить противоишемические свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином по влиянию на электрокардиографические показатели, активности липопероксидации и энергетическому обмену миокарда при острой ишемии;
-
Изучить влияние комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином на частоту и степень выраженности аритмий при острой ишемии миокарда;
-
Исследовать острую токсичность комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином;
-
Изучить антигипоксические свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином по показателям продолжительности жизни и энергетическому обмену миокарда;
-
Оценить влияние комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином на размер очага некроза в миокарде крыс при острой ишемии.
Научная новизна.
1. Впервые установлено, что комбинация янтарной и яблочной кислот проявляет противоишемическое действие, более выраженное, чем у триметазидина – предотвращает метаболические и функциональные нарушения в миокарде при острой ишемии – реперфузии в эксперименте.
2. Впервые показано, что комбинация янтарной и яблочной кислот проявляет выраженное антиаритмическое действие, превосходящее таковое у триметазидина, снижая частоту и степень выраженности аритмий при острой ишемии миокарда и последующей реперфузии в эксперименте.
3. Продемонстрировано, что комбинация янтарной и яблочной кислот обладает антигипоксическим действием, выражающимся в увеличении времени жизни животных в условиях нормобарической гиперкапнической гипоксии и нормализации окислительного фосфорилирования в митохондриях миокарда. Антигипоксическое действие смеси янтарной и яблочной кислот превосходит действие антигипоксанта триметазидина.
4. Впервые исследовано кардиопротекторное действие комбинации янтарной и яблочной кислот. Установлено, что смесь янтарной и яблочной кислот более выражено, чем антигипоксант триметазидин, ограничивает очаг некроза в миокарде при модели острой ишемии – реперфузии.
Практическая значимость.
-
Полученные данные указывают на целесообразность применения комбинации янтарной и яблочной кислот в кардиологической практике для защиты миокарда от повреждения при ишемии.
-
Результаты исследования вошли в материалы, подготовленные для регистрации нового корректора метаболических и функциональных нарушений миокарда при острой ишемии «Янтакардин».
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговой научной конференции ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2005), IV Международной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006), в двух докладах на научной конференции ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2006), на V Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Москва, 2006), двух докладах на VI Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2007).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 11 научных статьях и материалах конференций, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 18 таблицами. Библиографический указатель содержит 224 источника, из них 86 иностранных.
