Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из приоритетных задач фармакологии является изучение оригинальных, биологически активных субстанций и создание на их основе высокоэффективных и низкотоксичннх лекарственных препаратов. К важным направлениям в этой области относится поиск пероральных антидиабетических средств, которые позволят решить проблему реальной компенсации сахарного диабета и предотвратят развитие специфических осложнений, являющихся основной причиной инвалидазации и смертности болышх. Совремешше схемы терапии, направлеірше на ликвидацию инсулиновой недостаточности, не способны обеспечить длительную ремиссию при перром типе заболевания и предупредить развитие абсолютной инсулиновой зависимости - при втором. ' .
Сложившаяся в последние годы мультигенная концепция патогенеза сахарного диабета позволила обосновать новые подхода к его лечению, соответсвенно которым приоритет принадлежит препаратам, биологическое действие которых не ограничивается-только гипогликеми-зирущим эффектом. Предпочтителен широкий спектр влияния на различные патогенетические звенья: предупреждение или ограничение аутоиммунной деструкции панкреатических'островков,стимулирование регенерации (3-клеток, улучшение толерантности к глюкозе, ингибиро-вание свободно радикального окисления липидов (Ефимов А.С, Полто-рак В.В., 1S89; Oberlay L.W.,.1988).
Большими потенциальными возможностями в плане комплексных анти-ди абетических свойств наделены азагетероциклические производные янтарной кислоты и азолопиримидинов, содержащие, в своей структуре дескрипторные фрагменты, которые обеспечивают проявление сахаро-сншающей, противовоспалительной, иммуномодулирущей и антиокси-дачтной активностей. Кроме того, включешіе в состав молекулы природного метаболита янтарной кислоты способствует снижению токсичности и повышению биодоступности, что создает реальные предпосылки для создания на их основе высокоэффективных и безвредных лекарственных средств (Черных В.П., Гриценко М.С., Гридасов В.И, 1991).
В связи с вышеизложенным представляется перспективным изучение фармакологических свойств синтезированных азагетероциклических производных янтарной кислоты и азолопиримидинов с целью рзсширеїшя спектра пероральных препаратов для лечения диабета и связанных' с ним состояний.
Работа выполнена в соответствии с основными направлениями науч-, но исследовательских работ Украинского НИИ фармакотерапии эндок- . ринных заболеваний: "Изучение роли иммунных механизмов в эволюции сахарного диабета и эффективности специфической терапии, поиск и исследование новых антидиабетических средств среди производных карбонових кислот" (J6 госрегистрации 01.9.040345); "Изучение роли аутоиммунитета в эволюции сахарного диабета и эффективности специфической терапии. Поиск и исследование новых антидиабетических средств - производных карбоновых кислот" (* госрегистрации 01.88.. 005520).
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работа явилось установление зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду взагетероциклических производных янтарной кислоты и азолопиримидинов (51 вещество), а также отбор наиболее перспективной субстанции с.комплексным антидиабетическим действием и проведение ее доклинического изучения.
Для.достижения цели были поставлены следующие задачи: ' .'
оценить логико-структурными методами возможный спектр биологической активности вновь синтезированных соединений;
изучить общее действие и острую токсичность указанных веществ;
с учетом результатов.компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг-51 производного янтарной кислоты и азолопиримидинов на предмет выявления у них гипогликемического, ней-ротропного и анальгетического действия;
исследовать специфическое (антидиабетическое) действие наиболее активного соединения на моделях абсолютной и относительной инсу-ликовой недостаточности (сахарный диабет I и іі типов);
изучить хроническую токсичность отобранной субстанции.
Научная новизна. Впервые проведена логико-структурная оценка возможного спектра биологического действия 51 вновь синтезированного производного янтарной кислоты и азолопиримидинов, экспериментально изучена зависимость их фармакологической активности от химической структуры. Выявлен ряд соединений с выраженным гипоглике-мическим, анальгетическим, нейротропным и иммуномодулирущим действием. Проведено доклиническое изучение специфической активности и токсических свойств N-имида 4-Ш1-0утил(н)уреидосульфонил)сукцин-
аниловой кислоты (условное назвашіе - сукцноан) как потенциального препарата, обладающего комплексным антидиабетическим действием.
Практическая значимость работы. Установлены определенные закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры 51 производного янтарной кислоты и азолопиримидинов, которые нашли отражение в рекомендациях по дальнейшему целенаправленному синтезу биологически активных веществ в изучаемом ряду соединений и пополнили банк данных программ ОРАКУЛ и НАТАР информацией о новых дескрипторшх центрах. Выявленные закономерности связи "строение действие" в изученных структурно-логических рядах используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах органической И фармацевтической химии, а также фармакотерапии Украинской фармацевтической академии. По результатам фармакологического изучения сукциОана и фэнсукщшала (Я-фенилэтилами.д-2-оксисукщш аниловой кислоты) в настоящее время составляется пакет нормативно-технической документации для' представления в фармакологический комитет. Значимость и новизна проведенных исследований подтверждена авторским свидетельством.
Апробация работы. Основное содержание работы излагалось на научных' конференциях молодых ученых и специалистов Украинского НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний (Харьков, 1990 г), и Государственного центра лекарственных средств Украины (Харьков,.1991 г); XIII съезде Украинского физиологического общества имени И.П.Павлова (Харьков, 1990 г); VI съезде фармакологов УССР ( Харьков, 1990' г); IVконгрессе международной федерации украинских врачебных обществ (Харьков, 1992 г) и др.
Публикации. Материалы диссертации отражены в Ю печатных работах, в" том числе 1 'авторском свидетельстве (без права опубликования в открытой печати).
Объем и структура.диссертации. Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста; состоит из введения, 6 глав, заключения и выводов; содержит 14 рис. и 34 табл. Библиографический список включает 206 наименований, в том числе 85 зарубежных авторов.
, Основные положения, выносимые на защиту; 1. Установленные закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду азагетероциклических
производных янтарной кислота и. азолопиримидинов. 2. Специфическая активность и хроническая токсичность N-имида 4- (и1 -бутил (н) уреидосульфонил) сукщшаниловой. кислоты (сукцибана), обладающего комплексным антидиабетическим действием.
Похожие диссертации на Фармакологические свойства азагетероциклических производных янтарной кислоты и азолопиримидинов
