Введение к работе
Актуальность проблемы. Деятельность современного человека осуществляет-в условиях возрастания интенсивности и продолжительности действия неблаго-иятных э ко лого-профессиональных факторов - колебаний барометрического дав--шя, температурных нагрузок или изменений парциального давления газов вды-;мого воздуха, интенсивных шумов и вибраций, гипергравитации или невесомо-І,' угловых ускорений, негативных информационно-семантических и других факсов среды. Сочетание, одновременное или последовательное действие нескольких кторов ведет к взаимному отягощению их влияния на организм человека. Выползне в этих условиях задач профессиональной деятельности, особенно связанных с зическими и психоэмоциональными нагрузками обуславливает дополнительное тряжение функции организма и может вызвать быстрое истощение физиологиче-IX резервов человека. В ответ на воздействие определенной дозы (интенсивности глителыгости) неблагоприятных эколого-профессиональных факторов могут раз-заться состояния предельного напряжения механизмов адаптации с обратимыми іениями дезадаптации, которые обозначаются термином экстремальные. Особен-высок риск развития экстремальных и критических состояний'у ликвидаторов ;ледствий аварий и катастроф, участников военных конфликтов, подводников, золазов, десантников, летного состава, космонавтов (Лосенок A.M., 1995; Ряби-н И.Ф., 1973; Новиков B.C. и соавт., 1998; Козлов Н.Б., 1992; Чудаков А.Ю., 1999; гстопалов С.С., 2000).
Задача сохранения дееспособности человека в опасной среде химического за-кения (выход за пределы очагов химических аварий, ликвидация их последствий, ом числе работа спасателей, уничтожение запасов боевых отравляющих веществ) іает необходимым изучение возможностей регуляции работоспособности людей, г1вепгаю1Тгихся опасности попажений а также искаженных пазличной степени тя-сти (Козин СВ., 1999; Лешневский А.В., 1994; Колчин А.А., 1999; Назаров П.В., ?7; Галимов Ш.Н., 2000).
Таким образом, разработка средств и методов коррекции экстремальных со->яний актуальна как для медицины труда (военной, авиакосмической, морской и ;ріивний ліслшдшіьі, іиіиспьі труда и профпатологии, медицины —катастроф), так
и для клинической медицины (Азизов А.П., 1998; Косолапое В.А., 1995; Курен Л.А., 1998; Сочень Е.Т., 1998; Сергеева С.А., 1993).
Перспективной в качестве средств коррекции экстремальных состояний че века является группа фармакологических препаратов, которые стимулируют яы-тельную активность и работоспособность организма в осложненных (экстрема ных) условиях (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984; Иванова Т.Г., 1995; Сергеева С.А., 19 Колбасов В.В., 1998; Курочка А.В., 1995; Морозов И.С. и соавт., 1998; Мыып В.А., 1998). Среди них важное место занимают производные бензимидазола — ак протекторы бемитил и этомерзол (Нигарова Э.А., 1989; Питкевич Э.С., 1997; См нов А.В., 1993; Шустов Е.Б., 1998; Ягупов П.Р., 1997), поэтому представляє весьма перспективным дальнейший поиск и создание новых актопротекторных п
ПараТСБ СрСДК ПРОИЗВОДНЫХ ЭТОГО ХймИЧсСКОЇ О класса.
Работа выполнена в рамках НИР «Механизмы фармакологической коррекі. функционального состояния организма и работоспособности при адаптации к д. ствию экстремальных факторов среды обитания и деятельности» по планам Научі го Совета при Президиуме РАМН (№ гос. регистрации 01.960.008092).
к Цель и задачи исследования- Целью настоящего исследования явилось и: екание новых соединений, производных тиетанилбензимидазола, обладающих щитными эффектами и повышающих физическую работоспособность в экстрема, ных условиях.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Изучение влияния производных тиетанилбензимидазола на уровень физическ
работоспособности МЫШеЙ В УСЛОВИЯХ НОрМОТерМИИ, ГИПерТерМИИ И ГИПОТІ
мии.
-
Исследование спектра антигипоксической активности производных тиетані бензимидазола на моделях острой гипобарической гипоксии, гипоксии с гип< капнией в гермообъеме, острой гемической гипоксии, острой гистотоксическ гипоксии.
-
Изучение влияния производных тиетанилбензимидазола на восстановление ф зической выносливости после тяжелых интоксикаций фосфорорганическиї соединениями.
. Изучение влияния в восстановительном периоде наиболее активного соединения из ряда производных тиетанилбензимидазола на процессы перекисного окисления липидов при интоксикации карбофосом. . Исследование корреляционных взаимосвязей между дозозависимыми фармакологическими эффектами производных тиетанилбензимидазола. Научная новизна работы. Впервые изучено влияние семи новых производных ганилбензимидазола на физическую работоспособность мышей в обычных усло-к, а также в условиях гипертермии и гипотермии.
Впервые проведено изучение антигипоксических свойств производных тиета-бензимидазола.
Впервые изучено влияние производных тиетанилбензимидазола на восстановив физической выносливости у мышей, отравленных антихолинэстеразным ядом ірбофосом. Выявлено высокоэффективное соединение - калиевая соль 2-[1-(1,1-ксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты (К-134), обладающее гобностью ускорять физическую реабилитацию, нарушенную интоксикацией форорганическим соединением. Показано, что одним из механизмов реализации итных эффектов соединения КМ34 является ингибирование процессов перекис-з окисления липидов.'
С помощью методов интегральной фармакокинетики впервые исследованы эеляциопные связи между различными фармакологическими эффектами неспешных химических соединений.
Научно-практическая значимость работы. Обоснована перспективность
ьнеишего доклинического изучения калкезои если ^.-^а-ді,t-дкоксотистаппл--'»
іимидазолил-2-тио] уксусной кислоты (К-134), обладающей антипшоксантными,
токсидантными и актопротекторными свойствами в качестве средства ускоряю-
о восстановление физической выносливости после тяжелых отравлений фосфо-
ганическими соединениями. і - ,ч
Полученные экспериментальные данные расширяют существующие предегав-ия о фармакологических свойствах производных тиетанилбензимидазола и слу-эксперименталыюй основой для дальнейшего поиска новых эффективных
средств коррекции функционального состояния организма в чрезвычайных ситуаі ях.
Основные положения работы используются в учебном процессе со студента и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фарг кологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармаколог и биофармации ФУВ Волгоградской медицинской академии.
Полученные в ходе настоящего исследования результаты используются на ; федре военной токсикологии и медицинской защиты Государственного инстит; усовершенствования врачей МО РФ в учебном процессе и научі исследовательской работе.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Изучение влияния однократного введения новых производных іисіанилиек мидазола выявило наличие у данных соединений актопротекторного действи:
-
Курсовое введение соединения К-134 значительно ускоряет восстановление ( зической работоспособности после тяжелых отравлений ФОС.
-
Соединение К-134 оказывает ингибирующее влияние на процессы перекисш окисления липидов и проявляет мембпаностабилизиоующие свойства.
-
Перспективен дальнейший синтез и поиск средств, обладающих защитны .эффектами в экстремальных условиях среди производных тиетанилбензими зола.
-
Использование методов интегральной фармакокинетики для корреляцион прогностического анализа профиля связей всей совокупности фармакологи сккх эффектов создает основу для решения многих теоретических И ПрИКЛ ных проблем современной фармакологии на новом методологическом и каче венно обоснованном уровне.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всероссийской учной конференции «Экология, здоровье, человек» (Шиханы, 1998); V, VI, VI VIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, IS 1999, 2000, 2001); Второй Всероссийской конференции «Гипоксия: механизі адаптация, коррекция» (Москва, 1999); конференции кафедры авиационно?
іческой медицины РМАПО МЗ РФ «Актуальные вопросы медицинского обес-[ия полетов» (Москва, 1999).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 203 страницах [полисного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литерату-лисание материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследова-заключение, выводы, список литературы, содержащий 307 источников, из них >течественный и 56 зарубежных, а также приложение. Диссертация.иллюстри-w 23 рисунками и содержит 20 таблиц.
