Введение к работе
з
Актуальность исследования. В процессе создания, испытания и внедрения в практику здравоохранения новых фармакологически активных веществ важное место занимают фармакокинетические исследования (Жердев В.П. и др., 1995). Именно они позволяют получить объективную картину процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения изучаемых соединений из организма, оценить связь концентрации лекарственных веществ в крови с величиной и продолжительностью терапевтического действия, что может иметь большое значение для обоснованной разработки схем дозирования и их корректировки в случае заболеваний внутренних органов (Хоронько В.В. и др., 1997).
Создание новых, эффективно действующих, обладающих малым числом побочных эффектов антиаритмических препаратов остается весьма актуальной задачей современной медицины (Каверина Н.В., 1995). Особый интерес представляет разработка лекарственных форм эффективных при пероральном приёме, так как большое количество аритмий имеют хронические формы течения (Чазов Е.И., 1992; Мареев В.Ю., 1996; Голицын СП., 1997).
В Волгоградской медицинской академии и НИИ фармакологии были выявлены оригинальные классы противоаритмических средств в ряду производных имидазобензимидазола (Спасов А.А. и др., 1998). В результате проведенных экспериментальных фармакодинамических и токсикологических исследований были разработаны высокоэффективные антиаритмические средства -ритмидазол - ^-замещенное производное имидазо(1,2-а)бензимидазола, и ам-федазол - Ni-замещенное производное имидазо(1,2-а)бензимидазола.
На моделях экспериментальных нарушений ритма ритмидазол, обладающий свойствами I, III и IV классов антиаритмических средств успешно купировал суправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма, не ухудшал показателей гемодинамики и увеличивал коронарный кровоток, при этом показал низкую токсичность при однократном и длительном введении. Данные клинических испытаний показали высокую эффективность ритмидазола при супра-вентрикулярных формах аритмий, кроме того, препарат обладает антианги-
4 нальным действием и является малотоксичным веществом (Скибицкий В. В. и др., 1995; Лещанкина Н. Ю., 1996; Кириллов О. В., 1996; Петров В.И., 1998).
Амфедазол по антиаритмической активности при суправентрикулярных нарушениях ритма превосходил такие препараты сравнения как хинидин, ново-каинамид, этмозин, амиодарон (Грецкая И.Б., 1987). Данное соединение увеличивает эффективный рефрактерный период, и обладает свойствами III класса антиаритмических препаратов (Спасов А.А. и др., 1995). Кроме того, амфедазол обладает противоишемическими и антифибрилляторными свойствами (Гурова Н.А., 1998).
Проведенные ранее исследования соединений у крыс при внутрибрю-шинном введении (Шабашева И.Г., 1997; Гурова Н.А., 1998) и клинические испытания ритмидазола при однократном внутривенном введении (Петров В.И., 1998) позволили получить некоторые данные о фармакокинетике субстанции соединений. Однако, они не позволяют в полной мере оценить фармакокинети-ческие свойства ритмидазола и амфедазола. Исходя из этого, было предпринято экспериментальное исследование фармакокинетических свойств данных соединений при внутривенном введении, а также при пероральном введении субстанции ритмидазола и его таблетированных лекарственных форм.
Целью исследования явилось экспериментальное изучение фармакокинетических свойств субстанции и лекарственных форм новых антиаритмических средств - ритмидазола и амфедазола.
Задачи исследования
-
Изучение фармакокинетических свойств амфедазола и ритмидазола при внутривенном введении: определение основных параметров распределения, изучение взаимодействия с белками и форменными элементами крови, установление значимости процессов биотрансформации, желчной и почечной экскреции в элиминации соединений
-
Определение величины абсолютной биодоступности амфедазола и ритмидазола, оценка перспективности разработки лекарственных форм соединений
5 для перорального введения и выбор наиболее оптимальной таблетированной формы ритмидазола.
-
Исследование фармакокинетических свойств амфедазола и ритмидазола при курсовом введении, оценка способности соединений к кумуляции.
-
Изучение взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических -свойств соединений.
-
Определение фармакокинетических свойств соединений при патологии основных органов элиминации - печени и почек.
Научная новизна работы
Впервые изучены фармакокинетические свойства ритмидазола и амфедазола при внутривенном введении у крыс, при этом определены основные параметры распределения и элиминации изучаемых соединений. Рассчитаны величины абсолютной биодоступности соединений, а для ритмидазола определена оптимальная таблетированная лекарственная форма. Впервые были изучены фармакокинетические свойства соединений при курсовом введении и оценены кумулятивные свойства веществ у крыс. Экспериментально определена зависимость фармакодинамических свойств соединений от их фармакокинетики в плазме крови. Впервые оценено влияние печеночной и почечной патологии на фармакокинетические свойства ритмидазола и амфедазола.
Научно-практическая значимость работы
Полученные данные существенно расширили представления о фармакокинетических свойствах ритмидазола и амфедазола. В результате проведенного исследования была установлена высокая интенсивность процессов элиминации, определяемая высокой скоростью метаболических реакций, и процессов распределения, зависимых от уровня органного кровотока, при этом определены фармакокинетические параметры соединений при курсовом введении. Это послужит основой для оптимизации схем проведения клинических фармакокинетических исследований и разработки рациональных схем дозирования. Была оценена перспективность дальнейшей разработки лекарственных форм соединений для перорального применения, и определена оптимальная таблетирован-
6 ная форма ритмидазола. Установлена зависимость фармакодинамических свойств соединений от их фармакокинетики в плазме крови, что послужит основой для проведения терапевтического мониторирования в клинике. Определена значимость влияния печеночной и почечной патологии на фармакокине-тические свойства соединений, что потребует корректирования схем лечения у больных с патологией данных органов.
Реализация результатов исследования
Методология изучения фармакокинетических свойств производных имидазобензимидазола используется в НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии при проведении доклинических фармакокинетических исследований. Результаты работы используются в лекционных и практических курсах для студентов лечебного, педиатрического, фармацевтического факультетов, слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВгМА, на кафедрах фармакологии Кубанской медицинской академии, Саратовского медицинского университета, Ростовского медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Для антиаритмические средств - ритмидазола и амфедазола характерны интенсивные процессы распределения и элиминации в организме крыс.
-
Амфедазол имеет низкие показатели абсолютной биодоступности. Высокая величина данного параметра установлена у ритмидазола. Наибольшей биоэквивалентностью обладают таблетки ритмидазола с пленочным покрытием.
-
При курсовом введении для ритмидазола определена способность к кумуляции, для амфедазола была установлена незначительная способность к накоплению в организме крыс.
-
Между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами изучаемых соединений существует четкая зависимость.
-
Фармакокинетические свойства ритмидазола и амфедазола изменяются при патологии и печени и почек.
7 Основные сведения об апробации работы
Основные результаты работы докладывались и обсуждались на 58-59 конференциях молодых ученых и студентов ВМА, IV-V межвузовских конференциях молодых ученых и студентов Волгоградской области, 65-66 Республиканских молодежных научных конференциях «Вопросы теоретической и практической медицины»(г. Уфа, 2000-2001гг.), 55-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2000), I межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения - 2001» (г. Санкт-Петербург, 2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав, содержащих экспериментальные данные, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 21 таблицами и 40 рисунками. Указатель литературы включает 57 отечественных и 240 иностранных источников.
![Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс]](/i/i/4349/187907.png "Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс] Бородина Татьяна Александровна")
![Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4325/212896.png "Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс] Багов Альберт Нурбиевич")
![Гастропротективное действие лохеина и эплира в эксперименте [Электронный ресурс]](/i/i/4299/209205.png "Гастропротективное действие лохеина и эплира в эксперименте [Электронный ресурс] Косолапов Виктор Николаевич")
![Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс]](/i/i/4258/182090.png "Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс] Соколова Наталья Вадимовна")
