Содержание к диссертации
Введение
1. Общая характеристика работы 6
2. Обзор литературы 13
2.1. Адаптация - универсальная защитно-приспособительная реакция
2.1.1 Эволюция приспособительных реакций 13
2.1.2. Роль стресса в развитии адаптации 20
2.1.3. Реакции тимико-лимфоидных органов, надпочечников и системы крови на экстремальные воздействия 24
2.1.4. Состояние желудочно-кишечного тракта при стрессорных ситуациях 33
2.1.5. Адаптивные реакции центральной нервной системы при экстремальных воздействиях 37
2.1.6. Формирование адаптации к экстремальным воздействиям (гипоксия, иммобилизация, алкоголь и др.) 43
2.2. Адаптогени - перспективные препараты для коррекции процессов приспособления 51
2.3. Химический состав и фармакологические свойства Arctium
tomentosum Mill, Inula helenium L., Aconitum bajkalense Steinb 55
3. Материалы и методы исследования 63
3.1. Экспериментальные животные 63
3.2. Характеристика исследуемых препаратов, дозы, способы введения растительных средств и синтетических препаратов 63
3.3. Методы исследования 68
4. Результаты исследования 82
4.1. Коррекция растительными средствами повреждающего действия иммобилизационного стресса 82
4.1.1. Соматические показатели 82
4.1.2. Поведенческие реакции 95
4.2. Влияние растительных средств на деятельность желудочно-кишечного тракта 109
4.2.1. Исследование противоязвенной активности 109
4.2.2. Влияние растительных средств на секреторную функцию желудка 124
4.2.3. Влияние растительных средств на моторно-эвакуаторную функции желудочно-кишечного тракта 126
4.2.4. Влияние растительных средств на биохимические показатели крови при остром CCU гепатите 128
4.3. Влияние растительных средств на эмоциональную реакцию, ориентировочно-исследовательское поведение мышей и работоспособность 132
4.3.1. Влияние растительных средств на эмоциональную реакцию 132
4.3.2. Влияние растительных средств на ориентировочно-исследовательское поведение 144
4.3.3. Исследование физической работоспособности 147
4.3.4. Коррекция поведенческих реакций на фоне конфликтной ситуации 151
4.4. Анальгетические свойства растительных средств 155
4.5. Исследование антигипоксических свойств растительных препаратов. 160
4.5.1. Влияние растительных препаратов на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной гипоксической гипоксии 161
4.5.2. Влияние растительных препаратов на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной гемической гипоксии 174
4.5.3. Влияние растительных средств на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной тканевой гипоксии 179
4.5.4. Влияние растительных препаратов на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной циркуляторной гипоксии 183
4.5.5. Влияние растительных средств на ориентировочно-исследовательское поведение мышей в «открытом поле» и эмоциональную реакцию у животных на фоне гипоксии 187
4.5.6. Влияние растительных средств на воспроизведение УРПИ
после гипоксической травмы 191
Влияние растительных средств на развитие воспалительных реакций и регенерацию 195
4.6.1. Каррагениновое воспаление 196
4.6.2. Формалиновое воспаление 204
4.6.3. Хроническое пролиферативное воспаление 207
4.6.4. Иммунное воспаление 209
4.6.4. Репаративная регенерация 211
Влияние растительных средств на острую токсичность этанола 219
4.7.1. Особенности влияния извлечений из лопуха войлочного на развитие толерантности к этиловому спирту 223
4.7.2. Проверка выработки УРПИ после острого отравления и на фоне развития толерантности к этанолу 226
4.7.2.2. Влияние настоек корней и семянок лопуха на ориентировочно-исследовательское поведение мышей в «открытом поле» и эмоциональность на фоне этанольной интоксикации 231
Исследование противоопухолевых свойств растительных средств 238
4.8.1. Цитотоксическое действие растительных препаратов аконита байкальского 238
4.8.2. Влияние растительных средств на рост и метастазирование опухолей у экспериментальных животных 239
4.9. Углубленные сравнительные исследования адаптогенной активности растительных средств из Arctium tomentosum Mill., Inula helenium L., Aconitum bajkalense Stenb. на гипоксических моделях различного генеза и корреляционный анализ 246
4.9.1. Гемическая гипоксия 246
4.9.2. Тканевая гипоксия 251
4.9.3. Циркуляторная гипоксия 257
4.9.4. Корреляционный анализ 262
5. Обсуждение результатов 286
6. Выводы 341
7. Список литературы 344
- Реакции тимико-лимфоидных органов, надпочечников и системы крови на экстремальные воздействия
- Характеристика исследуемых препаратов, дозы, способы введения растительных средств и синтетических препаратов
- Влияние растительных средств на моторно-эвакуаторную функции желудочно-кишечного тракта
- Особенности влияния извлечений из лопуха войлочного на развитие толерантности к этиловому спирту
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема адаптации многогранна и комплексна, с ней связано понимание многих вопросов здоровья и патологии человека. Общебиологическое явление адаптации заключается в диалектическом взаимодействии организма с внешней средой, которым обеспечиваются стабильность и в то же время изменчивость живых систем. Важное значение имеет способность организма поддерживать определенный уровень устойчивости к воздействию разнообразных по своей природе факторов, в том числе носящих экстремальный характер. В качестве своего результата адаптация может иметь повышение или снижение устойчивости к адаптирующему фактору, сопровождающееся расширением или сужением диапазона защитно-приспособительных возможностей организма [202]. При рассмотрении механизмов, действующих в процессе приспособления, необходимо, по мнению А.И. Воложина и Ю.К. Субботина (1987), кроме адаптивных реакций, включать компенсаторные реакции [61]. Процесс приспособления рассматривается как единство противоположных по действию механизмов адаптации и компенсации. В современной литературе обсуждаются две качественно отличающиеся друг от друга стратегии адаптации - резистентность и толерантность [178]. Показана широкая распространенность изоляции клеток, органов, систем от регулирующих влияний не только при патологии, но и в норме [325].
Создание безвредных, но эффективных средств, способных влиять на уровень адаптационных возможностей - одна из ключевых проблем современной медицины. Этим требованиям в достаточной степени отвечают препараты синтетического, растительного и животного происхождения, входящие в так называемую группу «адаптогенов». С помощью этих средств организм можно ввести в особое состояние, характеризующееся, с одной стороны, увеличением работоспособности, а с другой - повышением устойчивости к весьма широкому кругу повреждающих факторов - состояние неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС) [183]. По официальной классификации [201] подобные препараты относят к средствам, оказывающим возбуждающее влияние на центральную нервную систему. Активное изучение и поиск «психостимулято-ров-адаптогенов» привели к созданию целой группы таких средств. Это прежде всего препараты растительного происхождения: настойки женьшеня, лимонника, аралии, экстракты элеутерококка, левзей, родиолы розовой [97, 269, 270, 271]; животного происхождения: пантокрин, рантарин [38, 39], пантогран, пан-тогематоген, пантовит и другие препараты на основе продуктов пантового мараловодства [294, 80, 368, 369, 410]. Относительная безвредность этих природных средств дает возможность для широкого их использования. Тем не менее, прием психостимуляторов-адаптогенов ограничен при гипертензии, возбуждении, бессоннице, кровоточивости, лихорадке [55]. Обращает на себя внимание и тот факт, что даже типичные адаптогены (женьшень, элеутерококк, родиола) не являются универсальными, а обладают определенной специфической избирательностью [154, 97, 294]. Исследования, проведенные в этом направлении, выявили наличие адаптогенной активности и у более распространенных растений, не обладающих психостимулирующей активностью. Впервые адаптогенами были названы такие фитопрепараты, как сок подорожника, сок алоэ, настойка полыни, экстракт чаги бефунгин, отвар почек березы, мед и смесь этих средств [90]. О.Д. Барнаулов (1999) отмечает, что способность повышать резистентность организма к повреждающим воздействиям является широко распространенным свойством многих лекарственных растений, а не только группы классических фитоадаптогенов. Четко адаптогенами были названы препараты из крапивы [248]. Таким образом, в последнее время появляются сведения об адаптогенном действии многих природных средств. Однако часто встречаемый в литературе и всеми признанный термин «адаптогены» пока не получил еще полного признания как самостоятельная единица в официальном реестре лекарственных препаратов. Отсутствие классификации адаптогенов вносит определенную сложность в понимание существа вопроса. На наш взгляд все до 8
вольно просто: есть процесс приспособления организма к изменяющимся условиям окружающей среды, называемый адаптацией, и есть средства, способствующие этому процессу, активизирующие защитно-приспособительные механизмы организма - адаптогены. Именно поэтому для поиска препаратов такой группы целесообразно учитывать, в первую очередь, природу экстремального воздействия, вызывающего активацию определенных структур организма. В качестве повреждающего фактора для расширенного фармакологического исследования мы выбрали гипоксию, поскольку приспособление организма к гипоксии в начальном своем этапе происходит иначе, чем развитие адаптации к другим факторам среды. Отличие состоит, прежде всего в том, что недостаток кислорода в среде, в противоположность факторам, вызывающим двигательную активность, первично не действует на хеморецепторы, а незаметно, исподволь вторгается во внутреннюю среду, приводя к гипоксемии и тем самым нарушает гомеостаз [202]. Г.А. Васильевым с соавт. (1985) подчеркивается особая перспективность поисков дополнительных резервов адаптации в таких случаях, когда в патогенез включается кислородная недостаточность с присущим ей "внутренним конфликтом" - свойством блокировать те механизмы защиты, которые могли бы оказаться полезными [52]. Цель исследования
Оценить роль растительных средств в снижении повреждающего воздействия острых и многократных стрессорных реакций, выявить основные механизмы компенсаторно-приспособительных реакций. Задачи исследования:
1. Разработать адекватные модели для изучения острого и многократно повторяющегося стресса (гипоксия, боль, алкоголь) и изучить нервно-психические и морфологические изменения, вызванные стрессом у животных.
2. Исследовать корригирующее влияние растительных средств на пси-хо-эмоциональную сферу животных на фоне стресса. 3. Изучить влияние растительных средств на соматическую сферу животных на фоне стресса.
4. Исследовать адаптационные реакции на клеточном, органном и орга-низменном уровне при различных видах гипоксии и их коррекцию растительными средствами. Оценить корреляционные связи как механизм действия фитопрепаратов
5. Получить практические сведения о фармакологической активности (антитоксической, противовоспалительной, анальгетической, гастро защитной, противоопухолевой активности и т.д.) растительных средств Научная новизна
Впервые в условиях острых и многократных воздействий (гипоксия, воспаление, алкоголь) проведено сравнительное изучение фармакологической активности различных растительных средств, полученных из Arctium Tomentosum Mill., Inula helenium L., Aconitum baikalense Stenb. Выявлены общие закономерности их воздействий на организм экспериментальных животных, заключающиеся именно в адаптивном характере их эффектов, сопоставимом с таковым у известных адаптогенов родиолы розовой, левзей софроловидной. При этом доказано, что достижение адаптации может осуществляться различными путями (в частности, развитием толерантности или резистентности).
Впервые на клеточном, органном и организменном уровне исследован процесс развития адаптации к гипоксическим воздействиям различного генеза и выявлен регулирующий, оптимизирующий эффект растительных средств на этих уровнях организации.
Впервые на основе корреляционного анализа выявлено, что растительные средства способны стимулировать толерантную или резистентную составляющие стратегии адаптации к гипоксии. В частности, настойка аконита байкальского в большей степени сокращала число связей (толерантность), настойка семянок лопуха - увеличивала (резистентность). Впервые у аконита байкальского выявлены такие эффекты как антитоксический, гепатопротекторный, ранозаживляющий, антигипоксический, антиамнестический, гастрозащитный; у лопуха войлочного - антитоксический, антигипоксический, гастрозащитный, противоалкогольный, антистрессорный, антиамнестический, ранозаживляющий, обезболивающий; у девясила высокого - антистрессорный, антигипоксический, ранозаживляющий, обезболивающий, антиамнестический. Научно-практическая ценность работы
1. На основании исследований из аконита байкальского получен препарат для лечения пролиферативно-воспалительных дерматозов (псориаза), материалы по разработке представлены в Фармакологический Комитет России. Часть данных по исследованию аконита байкальского оформлены заявкой на изобретение № 2001121507 "Средство, обладающее противометастатической активностью", приоритет от 31.07.01 г. 2. Из различных растительных средств лопуха войлочного наиболее перспективными являются настойка семянок, настойка листьев и сухой экстракт листьев. Часть данных по исследованию лопуха войлочного оформлены заяв ками на изобретение. Получены патенты Российской Федерации № 2141332 от 20.11.99 «Противоязвенное средство и способ его получения»; № 2146936 от 27.03.2000 «Противоязвенное средство и способ его получения». Совместно сСГМУ, кафедрой фармацевтической химии, проводятся комплексные исследования растительных средств, полученных на основе лопуха войлочного, получен патент на изобретение №2171680 от 10.08.01 «Способ получе ния средства, обладающего противовоспалительной активностью». 3. Из фитопрепаратов девясила высокого наиболее перспективными являются настойка стеблей. Часть данных по изучению фармакологической активно сти девясила высокого оформлены заявкой на изобретение № 2000118371/14 (019203) «Способ получения анальгетического средства», получен приори тет от 10.07.00 и положительное решение. Апробация работы Основные положения и результаты работы представлены на: 2-й Всесоюзной конференции «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний» (Гродно, 1991); 2-ом Всесоюзном симпозиуме «Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы» (Киев, 1991); Объединенном Пленуме патофизиологов Сибири и Дальнего Востока (Кемерово, 1994); 2-ом съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995); 1-ом съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, Москва, 1995); Всероссийской научной конференции «Экологозависимые состояния (биохимия, фармакология, клиника)» (Чита, 1998); Всесоюзных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Томск, 1996, 1997, 1998); 1-ой Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению (Санкт-Петербург, 1996); Международном симпозиуме «Традиционная медицина: теоретический и практический аспект» (Улан-Удэ, 1998), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995; 1997, 1998, 2000, 2001); конференции, посвященной памяти профессора Л.Н. Березниговской (Томск, 1996), 3-ем съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997); Conference "Teory and Practice of Cancer Prevention" (Vilnus, 1997); Международном совещании, посвященном памяти В.Г. Минаевой «Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений» (Новосибирск, 1998); Eight International Congress on Anti-Cancer Treartment (Paris, 1998); конференции, посвященной 15-летию НИИ фармакологии «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов» (Томск, 1999); на Межрегиональной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150 летию со дня рождения И.П. Павлова (Томск, 1999); на Международной конференции «Поиск, разработка, внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000) и др. Публикации по теме диссертации
По теме диссертационной работы опубликовано 72 печатных работы. Структура и объем дисстертации.
Работа изложена на 380 страницах машинописного текста. Состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, материалов и методов исследования, обсуждения результатов и описания результатов исследования, выводов и указателя литературы, включающего 425 источников, из них 80 иностранных. Работа иллюстрирована 98 таблицами и 20 рисунками.
Реакции тимико-лимфоидных органов, надпочечников и системы крови на экстремальные воздействия
Одним из важнейших гомеостатических аппаратов макроорганизма, играющим во многом решающую роль в развиитии процессов адаптации, является система крови [77; 78]. Для реализации компенсаторно-приспособительных реакций в конкретных органах, включая кроветворную ткань, осуществляется посредством активации локальных регуляторных единиц, способных транслировать и трансформировать дальноранговые сигналы в форму, доступную для исполнительных клеток. Усиление функциональных свойств элементов микроокружения является обязательным компонентом неспецифических реакций кроветворной ткани на воздействие различных экстремальных раздражителей [371, 418] . Школой Е.Д. Гольдберга на протяжении многих лет изучалась роль гемопоэзининдуцирующего микроокружения (ГИМ) в регуляции кроветворения, что позволило впервые вскрыть закономерности и механизмы функционирования отдельных компонентов ГИМ (стромальные механоциты, макрофаги и интерлейкины, ЭПА и КСА, гликоза-миногликаны) при экстремальных воздействиях. Показано, что реакция системы крови на действие чрезвычайных разражителей формируются при участии универсальных стресс-реализующих систем - вегетативная нервная, гипофиз-адреналовая, опиоидных пептидов [81; 82]. На различных экспериментальных моделях (иммобилизация, воспаление, кровопотеря, лучевые, цитостатические воздействия) были изучены дальноранговые (нейроэндокринная) и локальные (гемопоэзининдуцирующее микроокружение) механизмы контроля гемопоэза, позволяющие предположить динамическую теорию регуляции кроветворения [77]
В.П. Шаховым (1996) исследован дрейфующий медленно развивающийся каскадоподобный механизм адаптации, принимающий участие в формировании феномена гиперплазии кроветворной ткани при действии на организм экстремальных факторов различного генеза. Автор считает, что основной вектор указанного механизма последовательно проходит через нервную, эндокринную, Т-клеточную, макрофагальную, кроветворные системы и носит универсальный характер. При воспалительной реакции усиливается стимуляция белого, а при острой кровопотере - красного ростков гемопоэза. Иммобилизация занимает промежуточное положение в данном ряду. По мнению автора, последовательность передачи директивной информации, происходящей по типу эстафеты от одной регуляторной системы к другой и исполнительным органам можно обозначить в виде следующей схемы: ЦНС (1-24ч) глюкокортикоидная система (1-3 сут) Т-клеточная система (2-5 сут) макрофагальная система (3-5 сут) костный мозг (4-7 сут). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существовании медленно развивающегося каскадоподобного механизма адаптации, который дрейфует в сторону усиления эритро- или миелопоэза, в зависимости от природы экстремального фактора. Выключение любой из систем в период ее наиболее активной работы (критический период) влечет за собой отмену каскадоподобного механизма адаптации [336].
В условиях иммобилизационного стресса, конфликтной ситуации и конфликта на фоне нарушения структуры сна наблюдается развитие гиперплазии эритроидного ростка гемопоэза. При моделировании депривации парадоксальной фазы сна и депривации сна на фоне конфликта, напротив, развивается продолжительная депрессия костномозгового эритропоэза. Усиление эритропоэза, вероятно, связано с активацией адренергических механизмов регуляции гемопоэза, подавление - с дефицитом центрального адренергического звена [108]. Фармакологическая блокада дофамин- (галоперидол) и серотонинергических (ципрогептадин) структур снижает выраженность гиперплазии костномозгового гранулоцитопоэза и эритропоэза (ципрогептадин), развивающейся в условиях конфликтной ситуации. В то же время при депривации парадоксальной фазы сна оба препарата (в большей степени ципрогептадин) нормализуют подавленный эритропоэз и оказывают модулирующее влияние на активированный гра-нулоцитопоэз. Предполагают, что процессы эритропоэза преимущественно зависят от состояния серотонинергических структур, в то время как в регуляции гранулоцитопоэза четко прослеживается участие и дофамин-, и серотонинерги-ческой систем [282]. При стрессе резко возрастает высвобождение из соединительнотканных тучных клеток антикоагулянта прямого действия - гепарина. В активации секреции гепарина тучными клетками в условиях стресса наряду с катехоламинами и адренокортикотропным гормоном важная роль принадлежит образующемуся в кровотоке тромбину [310]. Изменения реологических свойств крови, объединяемых под общим понятием синдрома повышенной вязкости крови (СПВК), являются важным звеном в патогенезе различных патологических состояний [232].
Характеристика исследуемых препаратов, дозы, способы введения растительных средств и синтетических препаратов
Острую воспалительную реакцию (отек) воспроизводили субплантарньш (под подошвенный или плантарный апоневроз) введением мышам 0,05 мл 1% раствора каррагенина (сульфатированный полисахарид из ирландского морского мха) [420]. Через 3,5 часа животных забивали, лапы отрезали до коленного сустава. На торсионных весах определялась масса правой и левой конечности. Противовоспалительный эффект, оцениваемый по уменьшению отека, выражали в процентах к контролю. Величину отека определяли по разности масс воспаленной и невоспаленной лап животного, процент прироста рассчитывали по формуле: масса больной масса здоровой конечности - конечности прироста = х 100% масса здоровой конечности
Исследуемое вещество вводили зондом в желудок в течение 5 дней однократно, в. последний день за 1 час до каррагенина. Контрольные животные получали в эквивалентном объеме растворитель. Формалиновый отек.
Формалиновый отек вызывали субплантарньш (под подошвенный или плантарный апоневроз) введением крысам 0.1 мл 2% раствора формалина. Введение исследуемого препарата начинали за час до инокуляции воспалительного агента и проводили на протяжении всего развития воспалительного процесса. Контрольные животные получали в эквивалентном объеме растворитель (контроль). Перерасчет эффективных доз с мышей на крыс проводили по Фре-риху [364]. В качестве критерия оценки использовали выраженность гиперемии в условных единицах:
0.5 баллов - локальная слабая гиперемия воспаленной конечности; 1.0 балл - легкая гиперемия (розового цвета) всей конечности; 2.0 балла - умеренная гиперемия (красного цвета) всей конечности; 3.0 балла - сильная гиперемия (темно-красного цвета) всей конечности. Величину отека определяли с помощью плетизмометра, измеряющего объем жидкости вытесненной при погружении в нее конечности. Отеки и гиперемия фиксировались в динамике каждые 2 дня. Процент прироста рассчитывали по формуле: объем больной объем здоровой конечности - конечности % прироста = х 100% объем здоровой конечности Контрольные животные получали в эквивалентном объеме растворитель. Метод «ватной» гранулемы
Пролиферативное хроническое воспаление исследовали на модели «ватной» гранулемы. Стерильный ватный тампон (13 мг) имплантировали с помощью иглы (А1 -20 х 40 - 1 17 И 25) крысам под кожу спины между лопатками. Исследуемые препараты вводили в дозе ежедневно в течение 7 дней. На 8-е сутки после операции животных забивали, ватные тампоны с образовавшейся вокруг них грануляционной тканью извлекали, взвешивали на торсионных весах и высушивали до постоянной массы при 60 С. Определялась масса сухой гранулемы. Пролиферативную реакцию оценивали по разнице между массой высушенной гранулемы и исходной массой ватного тампона. Экссудативную реакцию оценивают по разнице между массой сырой и высушенной гранулемы. Иммунное воспаление
Иммунное воспаление вызывали полным адъювантом Фрейнда (фирма изготовления ICN) - взвесь БЦЖ в вазелиновом масле. Флогоген вводился однократно в дозе 0,1 мл в подушечку лап, под плантарный апоневроз крысам массой 180-200 г. Введение исследуемого препарата начинали за сутки до иноку ляции адъюванта и проводили на протяжении всего развития воспалительного процесса. В качестве критерия оценки использовали выраженность гиперемии в условных единицах:
0.5 баллов - локальная слабая гиперемия воспаленной конечности; 1.0 балл - легкая гиперемия (розового цвета) всей конечности; 2.0 балла - умеренная гиперемия (красного цвета) всей конечности; 3.0 балла - сильная гиперемия (темно-красного цвета) всей конечности. Величину отека определяли с помощью плетизмометра, измеряющего объем жидкости вытесненной при погружении в нее конечности. Отеки и гиперемия фиксировались в динамике каждые 2 дня. Процент прироста рассчитывали по формуле: объем больной объем здоровой конечности - конечности % прироста = х 100% объем здоровой конечности Контрольные животные получали в эквивалентном объеме растворитель.
Влияние растительных средств на моторно-эвакуаторную функции желудочно-кишечного тракта
На модели острой язвы желудка, вызванной резерпином, у мышей под действием плантаглюцида наблюдали тенденцию к снижению степени изъязвления, а крупные полосовидные деструкции отсутствовали (табл.22). Настойка семянок в первой серии экспериментов в условиях данной методики проявила существенное антиульцерогенное действие в дозах 5,0 и 2,5 мл/кг. Степень изъязвления снижалась в 12,5 и 4,5 раза соответственно. Отсутствовали крупные и полосовидные язвы, увеличивалось количество животных без повреждений. Во второй серии экспериментов ее противоязвенная активность проявилась во всех испытуемых дозах: 5,0; 2,5; 1,0 и 0,5 мл/кг. Степень изъязвления уменьшалась в 2,9; 2,1; 3,8 и 3,1 раза соответственно. Животные без язв были в группах, где настойку семянок лопуха вводили в дозах 2,5 и 1,0 мл/кг (табл. 22).Под влиянием настойки корней лопуха (табл. 23) в дозах 1,5; 2,5 и 5,0 мл/кг достоверно снижалась степень изъязвления в 2,5-3,8 раза, также характерно отсутствие крупных и полосовидных язв, уменьшилось и количество животных с язвенными повреждениями на 20,0 - 28,6%, по сравнению с контролем. При введении настойки листьев лопуха в дозах 1,0; 1,5 и 2,5 мл/кг степень изъязвления желудка снижалась на 36, 23 и 45% соответственно, хотя достоверной значимости это различие с контрольной группой не достигло.
Настойка листьев лопуха во всех исследуемых дозах оказывала защитное действие на слизистую оболочку желудка, предотвращая развитие мелких и крупных язв, индуцированных бутадионом (табл. 24). В результате снизилась общая степень изъязвления на 37-57% и общая площадь язвенных деструкции -на 42-72%, в зависимости от дозы в сравнении с контрольной группой. Коэффициент противоязвенной активности составил 1,6 (1,0 мл/кг), 2,3 (2,5 мл/кг).
Гастропротективный эффект проявила и настойка семянок в условиях данной модели, который выражался преимущественно в сокращении числа мелких и крупных язв в 1,6 - 2 раза, а также в снижении площади язвенных повреждений в 3-4 раза (табл.24); величина противоязвенной активности составила 1,9 (1,0 мл/кг), 2,1 (2,5 мл/кг). Бефунгин на модели бутадионового повреждения слизистой желудка проявил умеренную антиульцерогенную активность: среднее число деструкции снизилось на 24%, при этом менее выражена тяжесть язвенного поражения (в 1,9 раза снизилось количество крупных язв и на 45,6% сократилась площадь язвенного дефекта). Настойка аконита байкальского в дозе 0,1 мл/кг в 1,8 раз снижала только число ленточных язв, индуцированных бутадиеном. Некоторую тенденцию к снижению степени изъязвления прослеживали в группах, где крысы получали настойку в дозах 0,2 и 0,1 мл/кг и известный синтетический препарат гастроцепин.
Изучение антиульцерогенной активности на модели повреждения желудка по методу Н. Shay привело нас к следующим результатам. Предварительное введение настоек лопуха в дозе 1,0 мл/кг крысам в течение пяти дней показало их защитное действие на данной модели. Наибольшую активность проявила настойка листьев (табл. 25). Это выражалось в достоверном снижении средней степени изъязвления желудка на 64% за счет снижения в 2,8 раза количества мелких язв. Противоязвенная активность составила 2,8. Под действием настойки семянок лопуха наблюдалась лишь тенденция к уменьшению изъязвлений на 24%, при этом полностью отсутствовали крупные деструкции, а полосовидные сократились в 1,5 раза. Терапия настойкой аконита способствовала менее выраженной гиперемированности слизистой желудка крыс с дотированным привратником, отмечена отчетливая тенденция к уменьшению крупных и ленточных повреждений, но не снижено у них общее количество язв. Фосфвлюгель повышал устойчивость слизистой оболочки желудка. При этом снижена степень изъязвления на 54% исключительно за счет уменьшения количества мелких язв. Гастрозащитный эффект фосфалюгеля
Бефунгин на данной модели проявил слабую противоязвенную активность, хотя число крупных и полосовидных деструкции уменьшено в 2,5-7,5 раза.
Предыдущие эксперименты с использованием острых и субхронических моделей язвообразования убедительно показали, что извлечения лопуха проявляют более выраженный антиульцерогенный эффект. В связи с этим перед нами стояла задача провести исследования этих препаратов на модели хронического патологического язвенного процесса, на котором могла быть получена наиболее адекватная информация о действительной эффективности исследуемых в плане фармакотерапии препаратов. Повреждение слизистой оболочки желудка проводили по методу СИ. Буданцевой (1973) и А.А. Калиниченко (1973). Препараты вводили в лечебном режиме в течение 21 дня с момента операции. Гибель животных наблюдали только в контрольной группе, она составила 5%. Через 7 суток эксперимента у 85,7% особей не произошло заживления послеоперационного шва (табл.26). Кроме того, очень часто встречались различные послеоперационные осложнения. Наиболее выражено - нарушение тонуса гладкой мускулатуры, которое проявлялось в форме гастростаза, нарушении опорожнения кишечника у 43% крыс (табл. 26). Макроскопическое исследование желудка контрольных животных на 7-е сутки течения ацетатной язвы выявило (табл. 27) наличие язв круглой или овальной формы у 71,4% крыс. У остальных особей были обнаружены геморрагические повреждения. По краям язвы отмечался воспалительный валик. На дне язвенного кратера обнаруживались гнойно-некротические массы. Средняя площадь язв составила 18,1+4,2 мм .
Особенности влияния извлечений из лопуха войлочного на развитие толерантности к этиловому спирту
Влияние растительных средств на секреторную функцию желудка В настоящем разделе приводятся данные о влиянии вытяжек из лопуха (настойки семянок и настойки листьев) и настойки аконита на секреторную функцию желудка, как важнейшего компонента патогенеза язвенной болезни. Эксперименты проводили на крысах линии Wistar с лигированным превратником. Исследуемые препараты вводили профилактическим курсом в течение 5 дней в дозе 1,0 мл/кг, последнее введение - за час до операции. Эксперименты показали, что исследуемые препараты по-разному влияли на напряжение желудочного сока: настойка семянок лопуха и фосфалюгель достоверно увеличивали этот показатель по сравнению с контролем на 40% и 60% соответственно, бефунгин достоверно снижал его на 44%, настойка листьев лопуха и настойка аконита не оказывала существенного влияния (табл. 28). Считается, что интенсивно секре-тирующая слизистая оболочка желудка более устойчива к воздействиям повреждающих факторов. Только фосфалюгель изменял рН желудочного содержимого в сторону увеличения на 37%. Под действием фосфалюгеля, бефунгина и настойки листьев лопуха происходило достоверное снижение на 30-37% общей кислотности желудочного сока у крыс. Под влиянием настойки семянок лопуха и настойки аконита наблюдалась тенденция к снижению этого показателя.
Содержание свободной соляной кислоты достоверно снижал только бефунгин на 72%. Исследование протеолитической активности желудочного сока показало, что при приеме бефунгина и настойки листьев лопоуха у крыс содержание пепсина в желудочном соке не изменялось. Под действием фосфалюгеля происходило достоверное снижение выхода фермента на 70%. Под действием настойки семянок лопуха и настойки аконита отмечалась некоторая тенденция к снижению пепсина в желудочной секреции.
Полученные данные свидетельствуют о том, что исследуемые препараты неоднозначно влияют на секреторную активность: настойка семянок, увеличивая напряжение желудочного сока и уменьшая содержание в нем пепсина, не оказывает существенного влияния на рН и содержание свободной соляной кислоты; настойка листьев проявила активность в отношении снижения общей кислотности желудочного сока, при этом не оказывала влияния на ферментооб-разование. Бефунгин и фосфалюгель также имеют свои особенности действия на секреторную функцию желудка. Все это может способствовать индивидуальному назначению лекарственных средств.
Влияние растительных средств на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта Известно, что замедление эвакуаторной деятельности при язвенной болезни приводит к удлинению контакта желудочного сока со слизистой желудка, застою пищи и забросу содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок, что способствует повреждению участков слизистой оболочки желудка [422]. Ликвидация этих нарушений приводит к ускорению процессов рубцевания. Эти данные были подтверждены нами при исследовании антиульцерогенной активности извлечений из лопуха на модели хронической ацетатной язвы.
Сравнительная оценка влияния растительных средств из лопуха, девясила и аконита на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта у мышей была проведена с помощью метода "меток". В результате эксперимента было установлено (табл. 29), что настойка семянок лопуха в дозах 2,5 и 5,0 мл/кг усиливала моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта мышей на 23,9 и 52,5% соответственно в сравнении с контролем.
Похожие диссертации на Механизмы адаптогенных действий лекарственных растений Сибири
