Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема совершенствования фармакотерапии ишемической болезни сердца и особенно такого ее опасного проявления, как инфаркт миокарда, является одной из наиболее актуальных в современной фармакологии и кардиологии [Панкин В.З. и др., 2000; Зенков Н.К. и др., 2001; Голиков А.П. др., 2005]. За последние годы накоплен значительный материал, указывающий на то, что важным звеном в цепи нарушений, развивающихся при сердечно-сосудистой патологии и значительно осложняющих ее течение, является синдром повышенной вязкости крови, который выявляется в острый период инфаркта миокарда и сохраняется после тромболитиче-ской терапии [Turczynski В. et al., 2002; Canni G., 2003]. Связано это с тем, что даже после успешного тромболизиса окклюзированного сосуда возникающая вслед за ишемией реперфузия вызывает окислительный стресс [Hoch et. al., 1997; Becker et. al., 1999; Bolli, 1999; Levraut et. al., 2003], в условиях которого нарушаются реологические свойства крови, возникают расстройства микроциркуляции [Мчедлишвили Г.И., 1989; Stoltz IE., 1991; Durussel JJ. et al., 1998]. Однако в настоящее время отсутствуют препараты для внутривенного введения при остром коронарном синдроме, обладающие антиоксидант-ными и гемореологическими свойствами [Машковский М.Д., 2007]. Существующий аналог для парентерального введения пентоксифиллин обладает гемореологическими свойствами и улучшает деформируемость эритроцитов, однако инфаркт миокарда является противопоказанием к его применению [Дроздов С.А., 1997; Машковский М.Д., 2007]. Другие препараты, обладающие антиоксидантной и гемореологической активностью (танакан, асковер-тин), также не имеют показаний к применению при инфаркте миокарда.
В результате целенаправленного скрининга перспективных гемореоло-гических средств среди веществ, обладающих антиоксидантной активностью, было выявлено соединение и-тирозол (4-(2-гидроксизтил) фенол), являю-
\\V
4 щийся агликоном гликозида салидрозида - одного из действующих начал ро-
диолы розовой.
В эксперименте на модели «гипервязкости» крови in vitro л-тирозол при пероральном введении проявлял гемореологические свойства, что выражалось в ограничении возрастания вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига, а также в снижении агрегационной способности эритроцитов. На модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и-тирозол проявил выраженный антиагрегантный эффект [Плотников М.Б. и др, 2004]. Введение п-тирозола крысам с моделью адреналовых аритмий сопровождалось умеренным антиаритмическим эффектом [Маймескулова Л.А., Маслов Л.Н., 1998].
Цель исследования: исследование механизмов кардиопротекторного действия и-тирозола и параметров его фармакокинетики. Задачи исследования:
1. На модели острой ишемии миокарда с репефузией у крыс изучить влия
ние л-тирозола:
на показатели системной гемодинамики;
на параметры электрической нестабильности миокарда;
на показатели переписного окисления липидов.
-
Исследовать механизмы антиоксидантной, гемореологической, анти-тромбоцитарной и антитромботической активности и-тирозола.
-
Исследовать основные фармакокинетические параметры и-тирозола после внутривенного введения.
Научная новизна.
Впервые установлено, что применение и-тирозола в условиях острой ишемии миокарда с реперфузией улучшает сократительную функцию сердца и стабилизирует показатели центральной гемодинамики.
Впервые показано, что на модели ишемии миокарда с реперфузией и-тирозол проявляет отчетливую антиаритмическую активность, которая выражается в снижении числа животных с тяжелыми формами аритмий, возраста-
5 ний числа животных без аритмий, а также защите от гибели вследствие возникновения аритмий.
На модели тромбоза сонной артерии впервые выявлена антитромботи-ческая активность и-тирозола. В условиях острой ишемии миокарда с ре-перфузией получены новые данные об антитромбоцитарной и гемореологи-ческой активности и-тирозола.
Проведенные исследования фармакокинетических характеристик п-тирозола при внутривенном способе введения позволили установить, что препарат быстро проникает в ткани хорошо перфузируемых органов: мозг, сердце, почки. Период полувыведения л-тирозола составляет в среднем около 70 мин.
Научно-практическая значимость. Результаты исследования обосновывают целесообразность проведения клинических испытаний л-тирозола у больных с острым коронарным синдромом.
Публикации. По материалам проведенных исследований опубликовано 9 работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 200 источников, из них 72 на иностранных языках. Диссертация содержит 16 таблиц и 16 рисунков.
Похожие диссертации на Механизмы кардиопротекторного действия и параметры фармакокинетики n-тирозола [Электронный ресурс]
