Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Основа качественной клинической практики - доказательная медицина 11
1.2. Эпидемиология ХСН
1.2.1. Этиология ХСН 18
1.2.2. Прогноз у больных с ХСН
1.3. Стандарты терапии ХСН 21
1.4. Фармакоэпидемиология ХСН 24
1.5. Фармакоэкономика ХСН 28
1.5.1.Расходы на лечение ХСН 29
1.5.2.Методы фармакоэкономического анализа 33
1.5.3.АВС-анализ 34
1.5.4.Фармакоэкономика иАПФ при лечения ХСН 35
1.5.5.Фармакоэкономика блокаторов рецепторов ангпотензина II при лечении ХСН з
1.5.6.Фармакоэкономика блокаторов рецепторов альдостерона при лечении ХСН 45
1.5.7.Фармакоэкономика бета-адреноблокаторов при лечении ХСН 47
1.5.8.Фармакоэкономика сердечных гликозидов при лечении ХСН 52
Заключение 54
Глава 2. Материалы и методы исследования 55
2.1Фармакоэпидемиологическая часть 56
Клинические базы 56
Характеристика участников 57
2.2 Фармакоэкономическая часть 60
2.3 Методы фармакоэпидсмнологического и фармакоэкономичсского анализа 62
2.3.1.ABC-VEN анализ 63
2.3.2.Анализ эффективности затрат и анализ общей стоимости болезни 64
2.4. Методы статистического анализа 69
2.5. Этические проблемы исследования 69
Глава 3. Результаты фармакоэпидемиологического исследования 70
3.1. Представления врачей о лечении больных с ХСН 70
3.1 Л.Информация о врачах 70
3.1.2.Информация об используемых препаратах при лечении ХСН 73
Заключение 85
3.2. Обзор потребления лекарственных средств у больных ХСН в реальной практике 86
3.2.1. Клнническая и демографическая характеристика участников 86
3.2.2.Диагностика ХСН 90
3.2.3.Лекарственная терапия 91
Заключение 96
Глава 4. Результаты фармакоэкономинеского анализа лечения больных с ХСН 98
4.1. Анализ общей стоимости болезни 98
4.2.Эффективность терапии 105
4.3. Анализ «стоимость-эффективность» 106
4.4. ABC-VEN анализ 107
Заключение 111
Глава 5. Обсуждение 111
5.1.Обоснования и ограничения по материалам и методам исследования 112
5.1.1.Объем и характер выборок 112
5.1.2.Методы исследования 113
5.2Эффективность программы использования лекарственных средств 114
5.3.Фармакоэкономический анализ 130
5.3.1 Распределение препаратов по категориям VEN 131
Выводы 132
Практические рекомендации: 132
Список литературы:
- Фармакоэпидемиология ХСН
- Методы фармакоэпидсмнологического и фармакоэкономичсского анализа
- Клнническая и демографическая характеристика участников
- Анализ «стоимость-эффективность»
Фармакоэпидемиология ХСН
Распространенность ХСН в общей популяции составляет в среднем 10 20 тыс. на 1 млн. населения, или 0,4-2% общей популяции [122]. В США ежегодно диагностируется более 400 000 новых случаев застойной сердечной недостаточности; 900 000 из 4,7 млн. больных с застойной сердечной недостаточностью ежегодно требуют стационарного лечения [131,134]. Распространенность ХСН в Европе колеблется от 1,5 до 4% [14, 80]. У лиц моложе 45 лет распространенность ХСН низкая, однако с возрастом начинает быстро нарастать, удваиваясь каждые 10 лет, и в возрастной группе 80 лет и старше достигает 10% [133]. По статистическим данным тех стран, в которых сердечная недостаточность выделяется как нозологическая форма, ее распространенность в старших возрастных группах составляет 60—70 человек на 1000 населения [101, 102].
Число больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ не менее, чем в 4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН.
Впервые хроническая сердечная недостаточность (ХСН) заявила о себе как серьезная общественная проблема в 1960 г., когда госпитальная статистика США зарегистрировала своеобразный рекорд: число больных ХСН превысило 1% от всех госпитализированных в стационары, а частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2 на 1000 всех обращений в год (McKee et al., 1971) [96]. При этом общее по стране число больных ХСН составило 1,4 млн человек. Согласно расчетам Т. Gibson и соавт. (1966) [64], число пациентов, страдающих ХСН, в 80-е годы должно было увеличиться до 1,7-1,9 млн человек. Однако реальная картина 80-х годов превзошла все ожидания: в 1989 г. число госпитализаций по поводу ХСН увеличилось в 2 раза (2%), а число вновь выявленных случаев заболевания возросло до 2,5-2,7 на 1000 [65, 66, 75]. Дополнительно к этому, до 4% всех госпитализированных имело ХСН в качестве сопутствующего заболевания. В целом сердечной недостаточностью в конце 80-х годов страдало до 4 млн американцев (вместо 1,9 млн расчетных), что составляло примерно 1,5% от численности взрослого населения страны, и их число увеличивалось на 400 тыс ежегодно. Похожая частота распространения ХСН (от 1 до 2% всех первичных госпитализаций) зарегистрирована в Австралии, несколько меньшая (0,4%) - в Англии.
Таким образом, по масштабам и скорости распространения ХСН сопоставима с самыми опасными инфекционными эпидемическими заболеваниями [8].
Не вызывает сомнений, что количество пациентов ХСН нарастает во всех странах мира. Так в США число больных, госпитализированных с диагнозом ХСН, возросло с 377 000 в 1979 году до 978 999 в 1998 году, а абсолютная смертность повысилась на 135%, несмотря на появление высокоэффективных методов лечения. В исследованиях, проводившихся в Австралии за период с 1950-х до середины 90-х годов, частота встречаемости ХСН возросла многократно, в старших возрастных группах на 500% [54, 55, 148].
Среди причин такого роста встречаемости ХСН чаще всего выделяют: постарение населения (встречаемость ХСН у пациентов старше 65 лет достигает 10%), активная профилактика ССЗ, ранняя диагностика и улучшение ее качества для всех сердечно-сосудистых заболеваний, применение хирургических методов лечения пороков сердца и ИБС. Таким образом несмотря на улучшение ситуации с сердечно-сосудистыми заболеваниями вообще и ишемической болезнью сердца в частности, количество случаев сердечной недостаточности будет неуклонно возрастать, так как пациенты «доживают» до развития ХСН. Эта ситуация получила название «парадокс в улучшении лечения сердечно-сосудистых заболеваний» [103,139].
В Рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению сердечной недостаточности, опубликованных в сентябре 2001 г., указывается, что распространенность симптоматической ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4 до 2,0% [122]. Это означает, что среди 900 млн населения Европы по крайней мере 10 млн демонстрируют клинические признаюі этого заболевания и еще столько же имеют дисфункцию миокарда без признаков недостаточности кровообращения. Общее число больных ХСН в странах с численностью населения, сопоставимой с таковой в России, составляет около 4 млн, причем каждый год появляется от 400 до 600 тыс новых случаев сердечной недостаточности [21].
В нашей стране подробная статистика ХСН не ведется, однако данные выборочных исследований свидетельствуют о значительно большей, чем в США и Западной Европе, распространенности заболевания. :
О распространенности ХСН в современной России можно судить по данным нескольких эпидемиологических исследований: Нижегородского регистра, ЭПОХА-ХСН, ЭПОХА-О-ХСН, Российского фрагмента исследования IMPROVEMENT of HF.
В 1998 году в Нижегородской области для проведения фармакоэпидемиологического исследования была создана репрезентативная выборка региона из 1597 семей (3482 человека в возрасте от 10 до 100 лет), проживающих в местностях с разным уровнем урбанизации [20]. Наблюдение длилось 2 года, в течение которых распространенность СН в Нижегородской области не изменилась и составила 8,6% - 8,3%. Для популяции Нижегородской области основным фактором, формирующим ХСН, остается артериальная гипертония (АГ): 80,3%-86,2% больных ХСН имели АГ. Выявлено максимальное число пациентов с СН ІФК (по Нью-Йорской классификации кардиологов (NYHA)) в популяции как в 1998 г. - 44,9% случаев, так и в 2000 г. - 43,2% случаев. Значительно меньшее число больных с СН II ФК NYHA -23,2% (1998 г.) и 28,3% (2000 г.). Минимальным является количество больных СН IV ФК NYHA, что, вероятно, связано с высоким риском смерти пациентов данной категории. В общей совокупности распространенность больных с СН III и IV ФК NYHA достигла 31,9% случаев (1998 г.) и 28,5% случаев (2000 г.). Состояние терапевтической помощи пациентам с СН оставалось неадекватным и никак не изменилось за эти 2 года.
Методы фармакоэпидсмнологического и фармакоэкономичсского анализа
В 1999 г. были опубликованы новые данные по затратной эффективности карведилола в лечении СН [53]. Авторы использовали марковскую модель для анализа отдаленных результатов и стоимости лечения для гипотетической когорты пациентов с СН, выбранных для лечения либо карведилолом с условной терапией (дигоксин, диуретик и иАПФ), либо только условной терапией. Рассматривались 2 сценария назначения карведилола: в первом случае ("ограниченные возможности") препарат принимался (6 мес, затем терапия резко прерывалась; во втором случае препарат принимался 6 мес. потом постепенно в течение 3 лет доза уменьшалась до полной отмены препарата ("расширенные возможности"). Ожидаемая продолжительность жизни для больных, получающих только стандартную терапию составила 6,67 лет, при назначении карведилола она удлинялась до 6,98 и 7,72 лет для ограниченного и расширенного сценариев, соответственно. Стоимость сохранения года жизни на карведилоле была 29 477 и 12 799 долларов США соответственно стандартному и расширенному сценариям. Таким образом, применение карведилола характеризуется приемлемой эффективностью затрат, которая, однако не достигает таковой для ИАПФ.
Немецкие авторы оценили затратную эффективность бисопролола применительно к здравоохранению Германии [127,138], Франции [89], aMalek et al. (1999) [93] - к системе здравоохранения Великобритании, основываясь на результатах исследования CIBIS. В этом испытании пациенты (641 чел.) с ХСН III ФК(95%) и IV ФК (5%), получающие терапию диуретиками и вазодилататорами, были рандомизированы в группу бисопролола (1,25-5 мг) либо плацебо. В этом испытании не удалось продемонстрировать достоверного улучшения выживаемости, однако наблюдалось статистически значимое улучшение функционального статуса пациентов и снижение частоты госпитализаций в группе бисопролола. Обе группы авторов обнаружили, что дополнительное назначение бисопролола позволяет снизить общие расходы на лечение больного, в основном за счет уменьшения потребности в стационарном лечении. При изменении различных параметров модели данный эффект сохранялся: в любом случае добавление бисопролола в схему терапии если и не вело к экономии затрат, то по крайней мере полностью окупалось.
В одной из работ оценивалась затратная эффективность терапии ХСН различными БАБ по данным шести клинических испытаний [69]. Стоимость одного дополнительного года жизни составила: 3300 долл.США для бисопролола, 2500 долл. для метопролола, 6700 долл. для карведилола. Такие значения затратной эффективности считаются вполне приемлемыми.
В недавней работе Cowper et al. (2004) [48] с помощью марковской модели прогрессирования ХСН и суммарных данных клинических испытаний БАБ была рассчитана затратная эффективность применения БАБ как класса. Назначение БАБ одному пациенту в течение 5 лет увеличивало продолжительность жизни на 0,3 года, снижало расходы на социальное обеспечение на 3959 долл.США, расходы системы медицинского страхования (Medicare) снижались на 6064 долл.США, преимущественно за счет снижения частоты госпитализаций. Таким образом, достигалась существенная экономия средств, поскольку стоимость 5-летнего курса лечения БАБ составила только 2113 долл.
В нескольких работах отечественных авторов анализируется экономический эффект от применения БАБ у больных с ХСН в нашей стране [2,3,4,5,16,18].
В работе Ю.Н. Беленкова с соавт. [3] приводятся следующие расчеты. По результатам исследования CIBISII на 1000 леченных больных было спасено 50 жизней, или 20 пациентов необходимо было пролечить, чтобы спасти одну жизнь. Учитывая, что длительность протокола составила 1,3 года, а средняя стоимость одной упаковки бисопролола (конкора) в аптеках Москвы летом 2000 г. составляла 153 руб., легко подсчитать, что стоимость дополнительного лечения для «спасения одной жизни» по итогам этого исследования составила 47 736 руб. Кроме того, бисопролол (конкор) предотвратил 60 госпитализаций на 1000 леченых пациентов. По ценам НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова в расчете на 20 больных, которых необходимо пролечить для спасения одной жизни, экономия составила 21 600 руб. Таким образом, истинные затраты на «спасение одной жизни» больного с ХСН при лечении бисопрололом (конкором) ИАПФ в московских ценах на лето 2000 г. составляет 26 136 руб., или 933 долл. США. Это очень близко к показателям, рассчитанным для ИАПФ в Великобритании, и меньше, чем рассчитано для каптоприла по ценам Москвы (см. раздел 5.1.6). Подобная разница отражает способность БАБ «спасать» больше жизней больных с ХСН в сравнении с ИАПФ. Но следует помнить, что бета-адреноблокаторы рекомендованы к использованию лишь дополнительно к ИАПФ, так что общая стоимость лечения при этом все равно возрастает. При применении других современных БАБ стоимость, которую требуется заплатить за «спасение одной жизни» больного с ХСН, в ценовых условиях Москвы летом 2000 г. составляет 71 344 руб. ( 2548 долл. США) для метопролола (беталок ЗОК), по итогам исследования MERIT HF, и 87 612 руб. ( 3129 долл. США) для карведилола (дилатренд), по итогам исследования USCP.
Клнническая и демографическая характеристика участников
Анализируя назначение других лекарственных средств, хочется отметить, что более 14% опрошенных врачей в обеих группах указывают нитраты, как обязательные препараты в лечении ХСН независимо от наличия клиники стенокардии, а при условии, что у пациентов есть диагноз ИБС 100%, врачей в поликлиниках вмешательства и контроля назначают нитраты. Если рассмотреть внутригрупповое распределение препаратов, то лидирующее положение занимают динитраты (нитросорбид и кардикет), препараты нитроглицерина (сустак, нитроглицерин) назначаются в 22,2% (6 чел.) случаев пациентам в поликлиниках вмешательства и в 14,3% (4 чел.) больным в поликлиниках контроля, мононитраты фактически не назначают. При проведении повторного анкетирования в поликлиниках вмешательства ни один из респондентов не указал нитраты, как основную группу в лечении ХСН, тогда как 4% (1 чел.) в поликлиниках контроля продолжают считать эти препараты обязательными для пациентов с сердечной недостаточностью. При повторном анкетировании сохранилось мнение врачей о том, что диагноз ИБС является обязательным для назначения нитратов. Однако изменилась частота назначений препаратов внутри группы: увеличился процент использования мононитратов (мономак, оликард) до 36% (9 чел.) в поликлиниках вмешательства, уменьшилось количество назначений препаратов нитроглицерина, в частности сустак не упоминался ни одним респондентом (рис. 8). Рисунок 8. Частота назначения нитратов у пациентов с ХСН по данным опроса в поликлиниках вмешательства и контроля.
Другая часто используемая группа у больных с ХСН- антагонисты кальция. При наличии как ИБС, так и гипертонической болезни, участковые врачи часто назначают данные препараты. Менее 20% врачей, как в поликлиниках вмешательства, так и в поликлиниках контроля считают, что нельзя назначать антагонисты кальция при сердечной недостаточности в сочетании с гипертонической болезнью и 3% (1)врачей считают, что данная группа может неблагоприятно влиять на клинику ХСН при сопутствующей ИБС. Зафиксирован высокий процент использования в поликлиниках вмешательства и контроля верапамила (25,9% и 17,9% соответственно) и нифедипина (33,3% и 35,7% соответственно) на первом этапе анкетирования
Частота назначения антагонистов кальция при ИБС и ХСН по данным опроса в поликлиниках вмешательства и контроля. ЧастотаНазначений% Поликлиника вмешательства Визит 1 Поликлиника вмешательства Визит 2 Поликлиника контроля Визит 1 Поликлиника контроля Визит 2 Верапамил 33,3 9 (чел.) 16 4 (чел.) 25 7(чел.) 33,3 8(чел.) Нифедипин 29,6 8(чел.) 28 7(чел.) 32,1 9(чел.) 37,5 9(чел.) Амлодипин 33,3 9(чел.) 56 14(чел.) 35,7 10(чел.) 25 6(чел.) Фелодипин 0 0 3,6 1(чел.) 0 не используют 3,7 1(чел.) 0 3,6 1(чел.) 4,2 1(чел.) Примечание; достоверность различий р 0,05
В группе вмешательства значительно уменьшилось количество врачей, которые не назначают антагонисты кальция при ХСН. Изменился процентный состав используемых врачами препаратов. В поликлиниках вмешательства резко выросло назначение амлодипипа при наличии ГБ 64%(16) и ИБС 56% (14 чел.), процент использования верапамила снизился, а нифедипина фактически не изменился. Интересно также, что дилтиазем, лацидипин, фелодипин не назначается в обеих группах (табл.18).
Частота назначения антагонистов кальция при гипертонической болезни и ХСН по данным опроса в поликлиниках вмешательства и контроля. ЧастотаНазначений% Поликлиника вмешательства Визит 1 Поликлиника вмешательства Визит 2 Поликлиника контроля Визит 1 Поликлиника контроля Визит 2 Верапамил 25,9 7(чел.) 4 1(чел.) 17,9 5(чел.) 16,7 4(чел.) Нифедипин 33,3 9 (чел.) 24 6(чел.) 35,7 10(чел.) 33,3 8(чел.) Амлодипин 29,6 8(чел.) 64 16(чел.) 21,4 6(чел.) 29,2 7(чел.) Лацидипин 0 0 7,1 2(чел.) 4,2 1(чел.) Фелодипин 0 4 (чел.) 0 0 Неиспользуют 11,1 3(чел.) 4 1(чел.) 17,9 5(чел.) 16,7 4(чел.) На вопрос о назначении антиаритмических препаратов в случае необходимости пациентам с ХСН 100% респондентов ответили положительно. В поликлиниках вмешательства и контроля на первом визите более 30% опрошенных врачей в каждой группе предпочитают назначать I класс антиаритмических препаратов (аллапенин, этацизин, новокаинамид), около 20% II класс - бета-блокаторы (метопролол, атенолол, пропранолол). Третий (кордарон) и четвертый класс (верапамил) в поликлиниках вмешательства назначало по 11%(3 чел.), в поликлиниках контроля - 21,4% (6 чел.), и 3,5% (1 чел.) соответственно. Дигоксин в качестве антиаритмического препарата назначали 14,8% (4 чел.) в поликлинике вмешательства и 21,4%(6 чел.) в поликлинике контроля.
При повторном анкетировании изменилась частота назначения антиаритмических препаратов. Так в поликлинике вмешательства значительно вырос процент использования кордарона 48% (12 чел.), на втором месте по частоте упоминания оказались бета-блокаторы 36% (9 чел.), на третьем месте - верапамил 8% (2 чел.), антиаритмические препараты I класса и дигоксин используются менее чем в 4%. В поликлинике контроля частота назначений препаратов внутри группы существенно не изменилась. Распределение антиаритмических препаратов по группам сравнения представлено на рис. 9.
Анализ «стоимость-эффективность»
Большинство ожидаемых благоприятных эффектов бета-адреноблокаторов, а именно способность снижать количество госпитализаций и увеличивать продолжительность жизни больных, проявляется при использовании максимальных, целевых доз[4]. Достижение целевых доз возможно при последовательном увеличении дозы препаратов (метод титрации дозы) [17].При непереносимости целевых доз необходимо применение бета-адреноблокаторов в максимально переносимых дозах [3].
Данные нашего исследования показали, что в реальной практике иАПФ и бета-адреноблокаторы не достигают целевых доз и их применение становится малоэффективным.
Первым по частоте назначений среди диуретиков стал гипотиазид, как в поликлиниках контроля при анкетировании врачей, так и в реальной практике. Исключением стала поликлиника вмешательства, где врачи при опросе на первом визите чаще всего упоминали петлевые диуретики (фуросемид). В результате образовательной программы в реальной практике достоверно увеличился процент назначений фуросемида (с 23,7% до 24,7% ) (рис 21). Диуретики назначаются при наличии признаков задержки жидкости, начиная с II ФК ХСН (по NYHA) в соответствии с международными и отечественными рекомендациями, предпочтение отдается петлевым и тиазидным [17,16]. Показанием для назначения калийсберегающих диуретиков является наличие у больных с декомпенсацией ХСН на фоне приема иАПФ выраженной гипокалиемии. В обследуемой популяции врачей на момент начала исследования частота назначений калийсберегающих диуретиков, а именно комбинированного препарата триампур, колебалась от 3,6% до 11%. После проведения (образовательной программы среди врачей в поликлиниках вмешательства процент назначений триампура значительно снизился. Та же тенденция наблюдалась в реальной практике. Отдельно хочется отметить, что в реальной практике безопасность назначений калийсберегающих диуретиков (уровень калия в крови, ЭКГ) фактически не контролируются (табл 19,30).
Спиронолактон (верошпирон) относится к группе антагонистов альдостерона, хотя обладает свойствами калийсберегающего диуретика.
Данная группа препаратов используется у пациентов с тяжелой, рефрактерной сердечной недостаточностью, под контролем уровня калия в крови. За время исследования, несмотря на проведение образовательных программ, частота назначений спиронолактона при опросе врачей не изменилась. Тогда как в реальной практике наблюдалась даже тенденция к уменьшению частоты назначений спиронолактона. Подобная ситуация может быть связана с высокой ценой препарата, необходимостью контроля уровня калия и титрации дозы препарата.
Средняя доза препарата в реальной практике составила около 57 мг, что является целевой дозой для данного препарата при лечении ХСЩ17].
Процент использования дигоксина оказался наибольшим в группе опрошенных врачей поликлиник вмешательства, приверженность назначению после образовательной программы по данным анкет увеличилась до 92%. В реальной практике данный препарат чаще назначался пациентам с мерцательной аритмией (сердечные гликозиды принимали 49 человек в исследуемой популяции, что составило 98% от всех пациентов с мерцательной аритмией).
Средняя доза дигоксина в реальной практике составила 0,36±0,02 мг в сутки, что соответствует рекомендованной дозе[17]. В реальной практике в 2,6-2,8% встречается назначение строфантина. Данный препарат отсутствует в рекомендациях по ведению пациентов с ХСН
При анкетировании врачей в поликлиниках вмешательства ни один врач не указал АРА II рецепторов как препараты выбора в лечении ХСН. После проведения образовательной программы 52 % врачей определили данную группу как показанную для терапии ХСН при непереносимости иАПФ.
Несмотря на наличие в «Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» (распоряжение Правительства РФ № 357-р от 20.03.2003) в группе «средства для лечения СН» валсартана и ирбесартана, назначение препаратов, относящихся к группе АРА II, в реальной практике встречалось не более чем в 3% случаев, на сегодняшний день они являются лишь достойной альтернативой использования иАПФ. Нитраты. При анализе исследуемой популяции 84% пациентов страдают ИБС, из них 34% перенесли ОИМ. Около 14% врачей при опросе считали нитраты основой группой для лечения ХСН. В реальной практике более 71% пациентов постоянно принимают данную группу препаратов в не зависимости от наличия симптомов стенокардии ( рис 22). Нитраты не относятся современными рекомендациями по клинической практике к средствам терапии ХСН. Данная группа препаратов показана пациентам с наличием стенокардии напряжения или нестабильной стенокардией, при условии непереносимости бета-адреноблокаторов.
