Содержание к диссертации
Введение
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1. Концепция позитивных и негативных синдромов шизофрении; терапевтические аспекты 10
2. Дофаминовая гипотеза шизофрении 13
3. Глутаматергическая гипотеза шизофрении 18
3.1. Модель шизофрении, основанная на использовании антагонистов NMD А-рецепторов 20
3.2. Фармакологическая модуляция NMDA-рецепторов -
путь к повышению эффективности нейролептиков 23
4. Роль холинергической системы в патогенезе шизофрении 28
5. Нейротензин-эндогенный нейролептик? 30
5.1. Взаимодействие ДА- и НТ- ергических систем.
Механизм действия нейролептиков 31
5.2. Поведенческие эффекты, опосредуемые лигандами НТ и ДА рецепторов 35
5.3. Аналоги НТ: взаимосвязь структура-активность 40
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 45
Материалы 45
Методы исследования 46
I. Методы оценки антипсихотической активности и анализа медиаторных механизмов действия 46
1.1. Оценка влияния исследуемых пептидов на центральную дофаминергическую систему. 46
1.1.1. Тест вертикализации, вызываемой апоморфином 46
1.1.2. Тест каталепсии, вызванной галоперидолом 47
1.1.3. Тест экстраполяционного избавления. 47
1.1.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга крыс 48
1.2. Оценка влияния Дилепта на центральные ВАК и ГАМК системы 49
1.2.1. Тест судорог, вызываемых тиосемикарбазидом 49
1.2.2. Тест гиперактивности, вызываемой кетамином 49
1.2.3. Тест гипоактивности, вызываемой кетамином. 50
1.2.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга крыс на фоне блокады NMDA-рецепторов кетамином 50
1.2.5. Тест судорог, вызываемых бикукуллином 51
1.3. Анализ влияния Дилепта на центральную холинергическую систему 51
Тест судорог, вызываемых никотином 51
П. Анализ мнемотропной активности Дилепта 51
2.1. Оценка влияния на обучаемость и память в тесте условного рефлекса активного избегания.. 51
2.2. Оценка влияния на обучаемость в тесте условного рефлекса пассивного избегания. 53
2.3. Анализ влияния Дилепта на нарушения когнитивных функций, вызванных хроническим холинергическим дефицитом 54
Модель ускоренного старения, вызванного длительным введением скополамина 54
Ш. Метод регистрации биоэлектрической активности мозга крыс 56
IV. Исследование нейропротективных свойств Дилепта 56
4.1. Изучение противоишемического действия на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс 56
4.2. Оценка противогипоксического действия 57
4.3. Анализ ангиоксидантной активности на модели оксидативного стресса на нейтрофилах 58
4.4. Оценка нейропротективных свойств на модели глутаматной токсичности in vitro 59
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 60
I. Изучение зависимости структура - активность в ряду трипептоидных аналогов активного участка нейротензина 60
1.1. Анализ активности замещенных пролин-содержащих дипептидов 60
1.2. Изучение активности замещенных тирозин-содержащих дипептидов 62
1.3. Изучение влияния замещения остатков пролина и тирозина в структуре метилового эфира N-капрошшролилтирозина на сохранение активности 62
1.4. Выявление биоактивной конформации Дилепта 63
II. Анализ медиаторных механизмов действия Дилепта 65
2.1. Изучение влияния Дилепта на ДА-ергическую систему 65
2.1.1. Активность Дилепта в тесте вертикализации, вызываемой апоморфином...65
2.1.2. Влияние Дилепта на содержание ДА и основных его метаболитов в структурах головного мозга крыс 70
2.1.3. Анализ зависимости доза-эффект Дилепта в условиях его перораЛьного введения 71
2.2. Изучение влияния Дилепта на глутамат- и ГАМК-ергические системы 73
2.3. Оценка влияния Дилепта на холинергическую систему , 78
III. Исследование ноотропной активности Дилепта 80
3.1. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРАИ 80
3.2. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРПИ 82
3.3. Влияние Дилепта на нарушения когнитивных функций в тесте экстраполяцион-ного избавления, вызванные длительной блокадой холинергической передачи 84
IV. Анализ нейропротективных свойств Дилепта 86
4.1. Исследование противоишемического действия Дилепта на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс 86
4.2. Исследование антигипоксического действия Дилепта 88
4.3. Анализ антиоксидантной активности Дилепта 88
4.4. Изучение нейропротективных свойств Дилепта на модели глутаматной токсичности in vitro 90
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 92
ВЫВОДЫ 102
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 104
- Концепция позитивных и негативных синдромов шизофрении; терапевтические аспекты
- Методы оценки антипсихотической активности и анализа медиаторных механизмов действия
- Изучение зависимости структура - активность в ряду трипептоидных аналогов активного участка нейротензина
Введение к работе
Актуальность исследования. Шизофрения (Schizophrenia - от греч. schizo -раскалывать, phren - ум, разум) - тяжелое психическое заболевание, распространенность которого, согласно различным статистическим данным, составляет от 0,1% до 1%. Шизофрения возникает преимущественно в молодом возрасте (15-25 лет) и протекает с быстро или медленно развивающимися изменениями личности особого типа (Снежневский А.В. 1985). Прогрессирование заболевания ведет не только к ухудшению качества жизни, но и значительной дезадаптации больных в обществе. Проблема лечения шизофрении является одной из важнейших задач современной психиатрии.
Все многообразие клинических проявлений шизофрении определяется двумя группами симптомов - позитивными и негативными. Позитивные расстройства (бред, галлюцинации, острые нарушения мышления и поведения, кататонические моторные нарушения) являются активным процессом; негативные симптомы представляют собой выпадение функции (уплощенный аффект, бедность речевой продукции, недостаток мотивации и волевых импульсов, снижение энергетического потенциала и психической активности, формальные нарушения мышления, аутизм) (Strauss 1974). В последние годы все большее распространение получает трехфакторная модель шизофрении, согласно которой нейрокогнитивный дефицит является важным самостоятельным расстройством, в значительной степени определяющим прогноз заболевания и влияющим на формирование другой психопатологической симптоматики (Мосолов С.Н. 2001, Sharma 2000).
Для терапии шизофрении используется широкий спектр психотропных лекарственных средств - нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, препараты лития и др„ однако, ведущее направление составляют антипсихотические средства (АПС) или нейролептики. Применяемые в настоящее время типичные нейролептики (производные фенотиазина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена и др. химических групп) ингибируют преимущественно продуктивные симптомы шизофрении, связанные с процессами патологического возбуждения (например, бред и зрительно-слуховые галлюцинации). Выраженность негативной симптоматики классические нейролептики не ослабляют, а в некоторых случаях даже усугубляют когнитивный дефицит, провоцируя тем самым возникновение вторичных негативных симптомов.
В последние годы на смену типичным приходят атипичные нейролептики нового поколения - клозаташ, рисперидон, сертиндол, оланзапин и др., которые обладают иным нейрохимическим механизмом действия и способны снижать выраженность некоторых негативных симптомов (Титанов А.С. 2001, Мосолов С.Н. 2001). Однако многие атипичные АПС обладают в той или иной степени выраженным холинолитическим действием, что обусловливает их отрицательное влияние на память, а также способствуют развитию зависимости и гематологических осложнений.
Несмотря на достижения последнего десятилетия, препараты, применяемые для лечения больных шизофренией, как правило, недостаточно эффективны, их действие проявляется слишком медленно, а продолжительная медикаментозная терапия нередко сопровождается развитием тяжелых побочных эффектов, таких как экстрапирамидные расстройства, каталепсия, злокачественный нейролептический синдром, гиперпролактинемия, обострение гипертонической болезни, значительное увеличение массы тела, диабет (Козлова И. А. 2003, Keks 1996). Кроме того, примерно 25-30% впервые заболевших шизофренией полностью резистентны к существующим методам терапии. В связи с этим актуальным является создание новых, высокоэффективных препаратов для медикаментозной терапии шизофрении.
Установление модулирующего влияния нейроактивных пептидных гормонов, нейропептидов, на изменения нейрохимического баланса мозга открыло перспективы для их использования в качестве потенциальных лекарственных средств (Ашмарин И.П. 1997). Недавно было разработано и внедрено в клиническую практику первое в России пептидное нейротропное лекарственное средство, обладающее ноотропными свойствами, применяющееся для лечения расстройств интеллекта и памяти после инсульта и черепно-мозговых травм, помогающее при мигренях и воспалениях тройничного и лицевого нерва. Предложенный пептид формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro синтезирован на основе фрагмента АКТГ (4-10), действующего на мозг как стимулятор памяти и обучения. Синтезированный пептидный аналог АКТГ (4-10), названный семаксом (от слов «семь аминокислот»), защищен от действия протеолитических ферментов и превышает длительность действия природного АКТГ (4-10) в 50 раз (патент РФ №2045958 1995, патент РФ №2131743 1999, Ашмарин И.П, 1997).
Многочисленными исследованиями последних лет выявлена значительная роль эндогенного пептида нейротензина (НТ) в патогенезе шизофрении. Наблюдается четкая корреляция тяжести симптомов шизофрении со степенью гипофункции нейротензинергической системы. Данные о тесной нейроанатомической и функциональной взаимосвязи НТ- и дофамин(ДА)- ергической систем, сходстве профиля фармакологической активности НТ и антипсихотических средств, а также об усилении под действием нейролептиков синтеза и высвобождения НТ позволили выдвинуть гипотезу о роли НТ в качестве эндогенного антипсихотика (Nemeroff 1980). Фармакологические свойства НТ могли бы найти применение в клинической практике, однако, сложная пептидная структура, обуславливающая низкую биодоступность и неспособность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), делают невозможным его использование в качестве лекарственного препарата.
Исходя из положения о возможности имитации биологических эффектов сложных эндогенных пептидов простейшими аналогами, воспроизводящими структуру их активного центра, и непептидного нейротропного препарата с соответствующей активностью, в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН Гудашевой Т.А. был создан ряд соединений, являющихся пептидомиметиками ^-поворотной структуры активного участка нейротензина (НТв-п). В связи с тем, что последовательность Рго-Туг составляет «головку» Р-поворотного фрагмента НТ».», а также имеет сходство со структурой атипичного нейролептика сульпирида, этот диептид был взят за основу моделирования активных аналогов НТ. Конформационный анализ молекул НТ, Рго-Туг-NH2 и сульпирида, показал, что для имитации важного для связывания с рецептором бокового радикала Leu13 нейротензина, в молекуле пролилтирозина может быть использован гидрофобный N-концевой радикал. (Зайцева Н.И. 2000, Gudasheva 1998). Анализ фармакологической активности полученных соединений выявил наличие у них дофаминнегативных свойств (патент РФ №2091390, 1997; Гудашева Т.А. 1997, Гузеватых Л. С. 2000), что определяет перспективность разработки новых трипептоидных аналогов эндогенного НТ. Для дальнейшего развития этой группы соединений в качестве базовой структуры был использован один из наиболее активных ранее изученных дипептидов -метиловый эфир N-капроилпролилтирозина.
Целью настоящей работы являлось изучение зависимости между структурой и фармакологической активностью соединений в группе трипептоидных аналогов нейротензина, а также анализ механизмов действия наиболее активного дипептида этого ряда.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: анализ влияния природы аминокислот в структуре метилового эфира N-капроилпролилтирозина и конформации этого дипептида на выраженность ДА-негативного действия; изучение нейролептикоподобной активности наиболее активного соединения при внутрибрюшинном и пероральном способах введения; анализ медиаторных механизмов действия наиболее активного дипептида; исследование мнемотропной активности этого соединения; оценка его возможного нейропротективного действия.
Научная новизна. Проведен сравнительный анализ антидофаминовой активности новых трипептоидных аналогов нейротензина, включая конформационно-ограниченные.
Выявлена структурно-функциональная роль аминокислотного состава замещенного дипептидного аналога нейротензина, метилового эфира N-капроилпролилтирозина (Дилепта). Показано, что для проявления нейролептикоподобной активности ключевую роль играет природа боковой цепи тирозина, тогда как первая аминокислота, пролин, выполняет преимущественно структурно-организующую функцию.
Обнаружено наличие у Дилепта специфического комплекса нейромедиаторных эффектов, включающего сочетание дофамин-негативных, глутамат-модулирующих и холинопозитивных свойств. При этом выраженность антидофаминовой активности Дилепта определяется уровнем исходной эмоциональной реактивности животных. Исследовано влияние Дилепта на содержание дофамина (ДА) и главных его метаболитов в структурах головного мозга крыс. Показано селективное активирующее влияние Дилепта на метаболизм дофамина в прилежащем ядре, но не в стриатуме, что позволяет прогнозировать отсутствие у него экстрапирамидной симптоматики. Это согласуется с данными электрофизиологических исследований, обнаруживших определенные черты сходства эффектов Дилепта с действием таких атипичных нейролептиков, как клозапин и оланзапин, не проявляющих указанных расстройств. Установлена эффективность Дилепта на моделях когнитивного дефицита, вызванного острой и хронической блокадой холинергических рецепторов, Показано, что в отличие от известных нейролептиков, Дилепт не только не нарушает выработку УРАИ, но даже ослабляет повреждающий эффект галоперидола. На модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс выявлено нейропротективное действие Дилепта. Анализ возможных его механизмов обнаружил у Дилепта наличие антиоксидантных свойств и способности снижать степень повреждающего действия нейроцитотоксических концентраций глутамата.
Совокупность полученных данных позволяет заключить, что Дилепт является потенциальным атипичным нейролептиком со своеобразным спектром активности. Важное отличие Дилепта от известных антипсихотиков состоит в его положительном мнемотропном действии. Главным же преимуществом перед нейротензином является сохранение активности при системном, в том числе и пероральном, способах введения.
Научно-практическое значение* Показана перспективность разработки и внедрения в клиническую практику новых эффективных безопасных нейролептиков, созданных на основе биологически активного фрагмента HTs-із- Исходя из современных представлений о многофакторном характере нарушений при шизофрении, выявленное своеобразное сочетание дофамин-негативной активности Дилепта с глутамат-позитивным и холино-позитивным эффектами позволяет полагать, что Дилепт проявит активность в отношении позитивных и негативных симптомов, а также когнитивных расстройств при шизофрении. Способность снижать нейротоксические эффекты глутамата и антиоксидантная активность Дилепта могут рассматриваться в качестве возможных механизмов его нейропротективного действия, что представляет особый интерес в свете современных данных о широком вовлечении неиродегенеративных процессов в патогенез шизофрении. Сохранение активности Дилепта при пероральном введении определяет возможность его будущего применения в виде лекарственных форм для приема внутрь.
Концепция позитивных и негативных синдромов шизофрении; терапевтические аспекты
Шизофрения находится в центре всех споров, касающихся психиатрии. Впервые термин «раннее слабоумие» был введен в 1856 г. французским психиатром B.Morel для описания случаев «идиотии» в пубертатном периоде. В середине ХТХ века были описаны основные клинические формы: кататоническая, гебефреническая и параноидная (Мосолов С.Н. 2001). Однако основная заслуга в выделении «раннего слабоумия» («dementia ргаесох») в качестве нозологической единицы принадлежит немецкому психиатру E.Kraepelin (1897), выделившему ряд наиболее часто встречающихся и характерных симптомов этого заболевания. При описании течения заболевания Е. Kraepelin противопоставлял продуктивную (галлюцинаторно-бредовую, кататоно-гебефренную и т.д.) и дефицитарную симптоматику. Причем последняя (эмоционально-волевое снижение, когнитивные нарушения, социальная отгороженность и т.д.) рассматривалась им как необратимая, прогрессирующая и отражающая специфический процесс преждевременного развития слабоумия.
В 1911 г. EBleuler ввел термин шизофрения («расщепление психики», т.е. схизис, нарушение целостности функционирования отдельных сфер психической деятельности -мышления, эмоций, воли) и основной упор в постановке диагноза предложил делать не на особенностях продуктивных психических расстройств, а на диагностике основных или базисных симптомов, т.н. «минус симптомов» или симптомов «выпадения», описываемых как утрату какой-либо психической функции (Гаррабе 2000, Мосолов С.Н. 2001).
В отечественной психиатрии также всегда подчеркивалась важность деления на позитивные и негативные расстройства. При этом каждый синдром, независимо от уровня поражения психики, представляет собой единство позитивных и негативных симптомов (Снежневский А.В. 1985). Определенная категория негативных расстройств может обусловливать возникновение соответствующего круга позитивных симптомов. Эта концепция восходит своими корнями к представлениям английского невролога J.H. Jackson (1835-1911), считавшего, что патологический процесс поражает филогенетически более поздние корковые структуры мозга (дифференцированные уровни), приводя к выпадению высших корковых функций, что в клинике проявляется в виде негативных или «минус симптомов». Нарушение контроля со стороны коры вызывает расторможение низших подкорковых структур (примитивных уровней), вызывая появление новых патологических форм реагирования, проявляющихся в виде психотических, аффективных или моторных расстройств (позитивные или «плюс симптомы») (Мосолов С.Н. 2001). Современные представления о высшей нервной деятельности как о многозвенной структуре психических функций, позволяют считать, что при патологии мозга происходит не выпадение (уменьшение) или усиление, а изменение протекания психических функций, что может приводить как к ухудшению и даже выпадению результата (негативные симптомы), так и к появлению таких эффектов (галлюцинации, бред), которые у здоровых людей в аналогичных условиях не возникают (позитивные симптомы) (Поляков Ю.Ф. 1972).
На основе различий между позитивной и негативной симптоматикой английский ученый T.J. Crow сформулировал дихотомическую гипотезу шизофрении (Crow 1980, 1985). Crow предположил существование двух независимых патологических процессов: 1. с доминированием и прогрессированием негативной симптоматики и 2. с преобладанием позитивных расстройств. Эта гипотеза основывалась на ряде фактов. Во-первых, были обнаружены более частое расширение желудочков мозга при негативной симптоматике, признаки церебральной атрофии, преимущественно в лобных корковых областях, а также потеря нейронов и уменьшение их функциональной активности; при этом наблюдалась сильная корреляция негативных расстройств с когнитивными нарушениями. Во-вторых, негативные расстройства не реагировали на терапию типичными ДА-блокирующими нейролептиками. В третьих, в постмортальных исследованиях повышение плотности 1 рецепторов положительно коррелировало с преобладанием во время жизни позитивных, но не негативных, симптомов. Это, по мнению Crow, свидетельствовало о наличии, по крайней мере, двух патогенетических механизмов - нейрохимического, объясняющего эффект дофаминблокирующей терапии на позитивную симптоматику, и структурного (нейроморфологического), объясняющего развитие дефицитарных расстройств. При этом у каждого конкретного больного эти синдромы могут сосуществовать, но стереотип их развития различен.
Методы оценки антипсихотической активности и анализа медиаторных механизмов действия
Эксперименты проводили на самцах мышей линии С57В1/6 весом 20-22 г. Апоморфин в дозе 2 мг/кг вводили подкожно (п/к) непосредственно перед помещением животных в цилиндрические проволочные камеры диаметром 13 см и высотой 16 см. Регистрация вертикальной активности начиналась через 10 мин после введения апоморфина и проводилась каждые 2 мин на протяжении одного часа. Интенсивность вертикализации оценивалась по четырехбальной системе (по числу лап, которыми животное держалось за вертикальную стенку) (Vasse 1985). По дочитывался суммарный балл вертикализации для каждого животного за весь период наблюдения.
Исследуемые пептиды вводили внутрибрюшинно (в/б) в виде суспензии в Tween-80 за 15 мин до апоморфина. Галоперидол и сульпирид, используемые в качестве эталонных представителей классов типичных и атипичных нейролептиков, также вводили за 15 мин до апоморфина. Апоморфин растворяли в физиологическом растворе с добавлением аскорбиновой кислоты.
Животных случайным образом разделяли на две группы по 12 мышей в каждой. Мышам первой группы (контроль) до апоморфина вводили эквивалентный объем растворителя, животным второй группы - тестируемое вещество. Интенсивность вертикальной активности рассчитывали в процентах относительно контрольной группы.
Для оценки влияния индивидуального исходного уровня эмоциональности животных на выраженность вертикальной активности, мыши предварительно типировались по характеру эмоционально-стрессовой реакции на новизну. С этой целью регистрировалась длительность реакции замирания мыши после ее посадки на металлическую сетку размером 35смхЗ 5см. По критерию выраженности фризинговой реакции на новизну животные разделялись на две группы: 1) мыши, латентный период начала движения у которых не превышал 1 сек, - «высоко-реактивные» мыши (ВРМ) и 2) мыши, длительность замирания которых превышала 1 сек, - «низко-реактивные» мыши (НРМ).
При исследовании влияния Дилепта, галоперидола и сульпирида на выраженность вертикализации в условиях измененного состояния системы оксида азота (N0) применялось два типа воздействий: снижающих уровень N0 (ингибитор NO-синтетазы, К -нитро-Ь-аргинин - L-NNA, в/б за 30 мин до апоморфина), и повышающих его (донор NO, NaNCh в/б за 20 мин до апоморфина).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 5,0 с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни.
Опыты проводили на самцах мышей линии С57В1/6 весом 20-22 г. Предварительно животных разделяли на НРМ и ВРМ по характеу реакции на новизну. Для моделирования состояния каталепсии применялся ампульный раствор галоперидола («Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия), который вводили в дозе 1 мг/кг в/б. Оценка глубины каталепсии, т.е. способности животного удерживать искусственно приданную ему позу, производилась у ВРМ и НРМ через 30, 60, 90 и 120 мин после введения галоперидола в тесте «лестница» (Раевский КС. 2000). При этом анализировали способность мыши не возвращать в исходное положение переднюю лапу, поднятую на ступеньку высотой 2.5 и/или 5 см, в течение 10 сек. Степень каталепсии оценивали по 4-бальной системе: 1 - только одна из передних лап остается на нижней ступеньке; 2 - последовательно обе лапы остаются на нижней ступеньке; 3 - только одна из передних лап остается на второй ступеньке; 4 -последовательно обе лапы остаются на второй ступеньке. Число животных в каждой группе составляло 10-12.
Статистический анализ данных проводился с помощью U-критерия Манна-Уитни.
Изучение зависимости структура - активность в ряду трипептоидных аналогов активного участка нейротензина
Ранее было показано, что сконструированные в Отделе химии как трипептоидные аналоги нейротензина N-ацил-пролилтирозины обладают нейролептикоподобными свойствами, причем наибольшую активность проявляют дипептиды с N-капроильным радикалом. Установлено, что активность синтезированных соединений не зависит от природы С-замещения: низкоалкильные эфиры и незамещенные амиды характеризуются сходным уровнем ДА-негативной активности (Gudasheva 1998). В связи с этим в качестве базовой структуры для поиска новых пептидомиметиков нейротензина был выбран метиловый эфир М-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина (ГЗР-123). В настоящей работе исследовалось влияние природы аминокислот и конформации пептидной цепи этого дипептида на выраженность ДА-негативного действия.
1.1. Анализ активности замещенных пролин-содержащих дипептидов В связи с тем, что по данным экспериментов по стерео селективности (Гудашева 1997) вторая аминокислота в последовательности Pro-Туг является функционально более важной, на первом этапе работы исследовалось влияние замещения тирозина на сохранение активности дипептида. Для оценки роли ароматического кольца Туг был замещен на другую гидроксил-содержащую аминокислоту серии. Влияние гидроксильной группы, входящей в структуру бокового радикала тирозина, на активность соединения оценивалось путем замены Туг на другие ароматические аминокислоты - фенилаланин и триптофан.
Дофаминнегативное действие изучаемых соединений оценивалось в тестах апоморфиновой вертикализации и экстраполяционного избавления (ТЭИ), используемых для скрининга соединений с антипсихотической активностью. Результаты исследования влияния замещения второй аминокислоты в структуре метилового эфира N-капроил-пролилтирозина на антиапоморфиновую активность представлены в таблице 1. Базовое соединение, ГЗР-123, в дозах 0,4-4,0 мг/кг проявляло активность в обоих используемых дофамин-зависимых тестах. Замена тирозина на серии - другую аминокислоту, содержащую гидроксильную группу в боковом радикале (соединение ГЗС-3), приводила к потере активности. В случае замены тирозина на остаток фенилаланина (соединение ГЗР-71) наблюдалось снижение активности по уровню пороговых доз (0,8-4,0 мг/кг, в/б). В ТЭИ введение ГЗР-71 только в дозе 1,6 мг/кг приводило к достоверному восстановлению нарушенного мадопаром подныривания, что проявлялось в виде увеличения количества решивших задачу животных на 40% относительно контрольной группы крыс, которым вводили только мадопар. Замена тирозина на триптофан (соединение ГЗР-76) - другую ароматическую аминокислоту, содержащую более объемный индольный заместитель, сопровождалась потерей антиапоморфиновой активности.
![Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс]](/i/i/4349/187907.png "Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс] Бородина Татьяна Александровна")