Введение к работе
'
Актуальность исследования. Фармакологическая коррекция болевого синдрома в настоящее время является актуальной проблемой для фармакологии л клиническое медицины (Ю.Д.Игнатов, 1982,I960; 5.Т.Мороз с соавт.,1988; В.А.МихаПловпч, а.Д.Кгкатов,1990;Ю.П.ЛЕ-сун:: ян, Н. А. Мо хо рт, 1991).
Несмотря на колоосальные успехи обшей анестезии, под местным обезболиванием по-преянему оперируют от 50 до &)% больных (А.Ю.Ппщук,1987).
Практический опыт местного обезболивания свидетельствует, что местиоанестезируюшие вещества обладают токсичностью, которая, кг;;; правило, возрастает параллельно с месткоакзстезкрушеіі актив-кость;? п скдап^заетс.?; л з проявлений юс рззорЗткзкого действия (наиболее опасные - воздействие на ЦКС и карднодапроссквные эф-'фэкты) ;і местнораздраяатаих эффектов (вплоть до нзкробдотическо-гэ действия). Поэте:.:/ вполне оправданы пепнтки создания препаратов, лигзпных г>ті*— побочных эффектов.
К:ь^і. . геи ліногде месткзе анестетика наряду с ыестноанес-тезнрукзглгм, обладают обпзфармаколопгчеснійі дейетаде;.', з которой особое место зани?,іают актяарнткическЕв езойстза.
Лечение и профилактика заболеваний сзрдзчно-сосудкстоп системы является одной пэ наиболее актуальных проблей современной v медицины. Среди этих заболеваний наибольшее распространение имеет ишешгческая болезнь сердца,^из множества проявлений которой наиболее опасными являются нарушения рпт?ла.
Возможности лекарственной коррекции аратинй заметно ограничиваются из-за ряда нежелательных эффектов, возникйтадх при применении протявоаритмических средств ( BKelfeCd ,1971; В.К.Гав-риаок, Л.В.Бугай, 1980; Ю.В.Аншелевич с соавт.,1982; В.Г.Стороадгд,
T935: V/ese.vje'tc, ,;.?&; Н.В.К&Бергт,І9Бб; Н.М.Кухй?лга..ОЕ,:937; Б.II.Me голица, 1987; Н.Л.'.:аЕурЛ9ЄЗ; Я.В.Ксет;:к,І969; .С.І.Бзрдтез, Г9СС; М.С.Кусахогскїіі,І992). Поэтому вопрос ссворззнссзэваь;я фаріикоrepania: грлт;.и:н пухе;.: создайся новых противоардтмлчзскі'.:; "ергдетэ, оіл:;ца;:;;ШлСЯ e^cokj;: агггкаритыцчосной активностью, является од:;;::,; к з актуальних б кардлофармаколог;:.;. Необходимости расалр:-;к;:я іісследоданліі в отой області: подтвзрждает Государственна;: програма ?сссл;і улучгендл лекарственного o6ec;:'j-io:x::>: ;: раивйтдл f Срсді: различай классов і.-гстлоавесгезіїруюддх в^д;асг^ >о.д; 1930; Buqgieio' ,1950; Si-ca ,1960; Tucilnl с соавт. ,1935}, Гер-анлд (Пат. № 471358, 1972, СССР, агл-ор изобрэтенля Рольф Закс - >?Г;'Пят. Г/ 2001431, 1976), GliA (Пат.v- 4.460.605, 1954). Сре'дл огпх соединении обнаружены вещества в 28 раз активнее новокаина прл поверхностной анзетездя н в 9,5 - при инфильтрацдон-ной. Эти соединения обладают коронарорасшряюшлми, аьтяг;;ста\їкн-їамн и только два и'з них дипрафенон ( Petalk , Sachse ,1984) и пропафенон (рнтмонор, пролекофєн) - антяарцтмическими свой'ства-іга. Импортный препарат пропафенон используется в клиниках нашей .страны для лечения аритмий и его относят к I С классу препаратов протйБоарктмлтеского действая (Н.А.Мазур,Г988; Л.Е.Холодов л др., .1983; В:С.Кукес,1991; М.С.Кушаковсккй, 1992^,. Л.П.Задудаэвим е К.П.Алексэяоы в 1965 г., а з последувдие годьд, И.П.Алекстаск в г.Воронеже чарэз 4 - оксикумарини, получение ые- тодом термической конденсации,были синтезированы производные 2 - диэтиламиноэтокси-3-фенклпропиофенона, которые отличались от итальянского препарата "дяаллкор", исследуе?ліх за рубежом соединений данного ряда и между собой характером заметений обо-т ароматических ядер, а не строением амяноалкоксильной целя. Синтезированные производные этафона очищались перекристаллизацией из абсолютного спирта. Все препараты, за исключением соединения ХХШ (маслянистая жидкость), представляют собой белое кристаллическое вепестьо, горького вкуса, в той или иной мере' вызывая-:г,ее онемение языка. Соединение, лекащее з их основе, 2 - окси-З-фенилпрапиофенэн родственно природным структурам, таким как халконы, флавоны, флаваноны. Его следует рассматривать как 2 -окенпроизводкыэ дигидрохалкона. В работе приводятся результаты фармакологического исследования 25 наиболее интересных производных отафона. Коронарорзслпрязпэте свойства аналога "диалдкора" препарата этафон и его производных были изучены нами ранее (В.А.Николаевский, IP,tql . ч -- .иико-эксперяментальное исследование было проведена Л.М.БорошилшгоЯ (1969) под руководством профессора В.И.Зав-раянова и М.Н.Тумановского. Прл этом были выявлены коронарорас-пяряетие свойства этафона и его производных я обнарукен положительный терапевтический эффект в 85% случаев прл лечении больных с ппемической болезнью сердцз. Рененлем Фармакологического и комитета препарату было присвоено назваше "этафон". утверядоны "Временные технические условия", "Инструкция для клинического испытания" и разрешено клиническое испытание (протокол !Г»15 от 22 сентября 1967 г.). Получены более чем в 75 случаев хоропнэ результаты при леченял больных с ишемической болезкьо сердца. Однако в дальнейшем бил получен отиаз нз-эа отсутствзя про-' ~.-}іОцствг;нгой базы для синтеза. Нами в 1978 г. била выявлена высокая активность ряда этих соединений при терминальной анестезии. Эта активность былг подтверждена в лаборатории Института Фармакологии Академии наук СССР проф.Н.Т.Пряншяниковой. Целью настоящей работы явилось фармакологическое изучение местноанестезяруютіх, антнаритмпчесішх и спазмолитических свойств нового класса соединений 2 - диэтилампноэтокса-З-фенилпропиофено-нов и обоснование возможности создания на их основе местноанесте-эяруюашх я антяарлтмаческих лекарственных средств. Настоящая работа входила в программу ГКНТ СССР 10.03 и входит в программу России 15.01, она является составной частью научного направления кафедры фармакологии Воронежского государственного медицинского института им.Н.Н.Бурденко (номер государственной 'регистрации 01.85.0077585). Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета Воронежского мединститута и в ПНЦ по экспериментальной фармакологии МЗ РСФСР в 1985 г. Основные задачи исследования Яровести фармакологический скрининг синтезированных производ-них 2 - дпэтпламиноэтокси-3-фенилпропиофенонов с целью выявления у них ыестноанестезирушего, антиаритмического и спазмолитического действия с.последующим анализом взаимосвязи "структура - действие" и выдачи рекомендаций по дальнейшему направленному синтезу новых более активных соединений. Исследовать спектр местноанестезирующего и антиаритмического пействия наиболее активных соединений из класса 2 - диэтиламино-этокск-3-фенплпропиофенонов длл определения их эффективности при рэзлвчных видах местного обезболивания, а также при предсердных » полудочковых- нарулениях ритма. 3. Изучить влияние наиболее перспективных и активных соедянении- -пара-трет-бутилфенплпрогшофенона (соединение УШ) на основные показатели гемодинамики на интактных животных, а также в условиях ишемии и реперфуэии миокарда. Дагь характеристику обшефармакологаческого действия и токсичности, определить фармакологические параметры наиболее перспективных соединений - производных 2 - диэтиламиноэтокси-3-фенилпропиофенона. Раскрыть возможные механизмы, обусловливагаие местноанестези-руюшее, спазмолитическое и антиаритмическоэ действие и сформулировать основные положения, объясняющие формирование био-логического ответа при взаимодействии производных 2 - диэтил-амииоэтокси-3-фзиилпропяофенона с возбудимыми гканяет. Научная новизна работы Новта является направление исследования, определяемое пак поиск і^стноано^езирутаїх и антяарптілических средств среди про-изводігіх - лпэтпламимозтокси -3- фоНПЛПрОПІЮфїНОПІ. В результата проведенных исследовании ппзрп'-*е показано наличке меетрэап-эстэзирувшего п ентиариткичосяого действия у про-язводют 2 - дизтітла?.їиігоптоксз-3-<5сішллр'оя!:сф?иоиа. При этом выявлено, что большое знавше для проявления мгеткоанестезирувтей . л р.нтиа;.:ггм::-;еской активности имеет изменение характера занесения ароматического ядра в молекуле 2 - дзэтиламтшоэтокся-3-фенилпро-пиофенона. Выявлена корреляционная зависимость между величиной молекулярной рефракции л минимальной эффективной концентрацией при.проводниковой анестезии не только для производных этафона, но п для других классов местноанестезирусгйх веществ. Найдегга, что в ряду эа- мешенных о-алкокси-ацилбензолов не только дипрафенон и пропафёнон обладая? антиаритмической активностью, но и производные 2 -диэтил-яминоэтоксн-3-фенялпропиофенона предупреждаот возникновение аритмий. Покапано, что в исследуемом ряду соединений наиболее перспективными для дальнейшего изучения являются этафон и соединение УШ (хлоргидрат - о - {fl-Jf,J? - дизтиламиноэтокси) - р-трет - бутил-фенилпропиофенона). Соединения малотоксичны и оказывают слабое местнораздражавдее действие. Впервые подробно изучен спектр фармакологической активности этафона, который определяется коронарорасширяющими, при снижении потребления сердцем кислорода, антиаритмическими, антифибриллятор-ными, спазмолитическими, анальгетическими и противовоспалительными свойствами, а такає бактерію статическим эффектом, особенно от-новительно различных щтамов золотистого стафилококка. Доказано, что механизм действия этафона г концентрациях 5-І0-'-5-Ю М связан с уменьшением проницаемости ялекгровозбудимых мембран для ионов натрия и кальция, а его повреждающее, неспецифи-ческое действие (в концентрациях 1-Ю" М) с влиянием на окружающий белок, фосфолипиды мембран и окислительное фосфорилирование. В результате исследования открыта новая группа антиаритмических и местноанестезирующих вешеств, обладающих преимуществами перед эталонными препаратами сравнения (пиромекаином, тримекаином, Яііцокаином, верапамилом) по спектру и механизму действия. Научно-практическая ценность работы Выполненное исследование носит фундаментальный характер. Показано,'Что 2 - дизтиламиноотокси-3-фенилпропкофеноны являются новьгм перспективным классом химических веществ, на основе которого мокно создать малстоксячные, превосходящие по активности, отличающиеся по спектру фармакологической активности и механизму действия ныне В ' существующие местноанестеэирушие И антиаритмические препараты. Установлена необходимость учета величины молекулярной рефракция вещества для предсказания местноанестезирующей активности. Эти данные могут быть использованы химиками для целенаправленного синтеза местных анестетиков, относящихся к родственным, структурам химических соединений. Выявлены малотоксичные соединения, превосходящие при поверхностной анестезии дияаин в 6-14 рзз, а по способности предупреждать развитие акоштиновой аритмии лидокаин в 7-26 раз (соединения У, УІІІ, IX). Соединение УШ предлагается как средство для поверхностной анестезии в офтальмологии; этафон - как коронароли-тик и антиаритмия, а в виде растворов - как лекарственный препарат для лечения заболеваний слизистой пародонта. Установлено, что механизм антиаритмического действия зта-фона связан с влиянием на функцию натриевых и калиевых каналов. Такое оригинальное сочетание в одном веществе электрофизиологических свойств антиаригмдков I и ІУ классов ( по классификация v'cpq.p" - W(,iUumb,I9b4; М.С.Куликовского,1992 ) сбзспе-ччьаот і^луо.сліі спектр антнаритннческого л антифибриллятэрного действия л дает еоомоікнссть рассматривать это вещество как перспективное средство для лечения различных нарушений риті-а и профилактики внезапной сердечной скертя. На основании результатов проведенные: исследований оформлена тр:т заявил на изобретения. На з-чявку !,< 3771073 от П.07.64. г. "Средство для поверхностной анестезии глаз" получпно положительное реаение. Усовершенствована методика постановки экспериментов. Оформлено 19 рационализаторских предложен!!'!. По результатам исследования подготовлены материалы для представления з Фармакологический комитет МЗ Россда. .9 I. Спнтезироватше производные 2 - окси-З-фенаяпроппофено-на обладают коронарорасипопшигш, местноанестезируюшнми, анти-арятмическими, спазмолитическими и антисептическими свойствами. Введение различных омесгптелей в ароматическое ядро молекулы этафона сопровождается изменением силы и длительности фармакологического аффекта. Введение алкильных групп и п- положение П бензольного кольца дает соединения с более выра^еньъел и длительна;; действием, чем в о- л м-полояения. В подавляющем большинстве злучаев введение галогенов в о-, м- и п-полокєн'ія этого ке кольца сопровогла-етея снипегаем активности и увеличением разцраг,;аюп2Го деПстгл:*. Введение J. - нафтпльного остатка вместо фенила также ослаб.г,г:;ї активность еоевлненпЯ. Характер замещения первого бензольного колы;.» сл~ь\і? вл.;: ст на ыестноанестезяруахаую активность. Особенно активно след;-!,і м ЮСУ, где метоксиг'руниа, обладакаая, как известно, іМ - эффектов, находится б .сопряжении с карбонильной группой, о'лагодеря чему возможно существование своеобразно»! бзтаиновой структурі;. Кроме того, введение различных заместителей в структуру иторзн-л изменяет характер конкурентных отношений с серотонином за взаимодействие с.с 5-0Г;;-ызц9пторам;.. Фармакологическая активность синтезированных соединений коррелирует с величиной молекулярной рефракции,.относительно которой построены регрессионные уравнения по предсказания активности исследуемого ряда соединении. 2. Целенаправленный синтез соединений, близких по строения к этафоку,.но имеющих в л-полонений второго бензольного кольца ;«а-тил-, этил, трет-бутлл группы (П, У-УІІ!), поосопнл полуиить соединения, которое при терминальной анестезии превосходят дикаин и 10 пиромекаин, а по антиаритотческой активности на модели акснита-новой аритмии - лпдокалн, этацизин, этмозин, боинекор. Наиболеео перспективними препаратами по спектру фармакологической активности язллытся эта^юн и соединение УШ. 3. &гафон вызывает все вади анестезии. При поверхностной Пэ антиаритмнческой активности зт*4он сравнил с этацизпном и зтмозиком, превосходит "ботессор, ягкиднн, дилрафенон и лидока-ен. В дозе 10 «г/кг при медленном Енутривеннои- введении эта іон предупреядазт развитие фгтбрглляции у собак при реперфузии. Соединение УШ на моделях аконитнгалон, хлоркальциевой а строфантнновой аритилд превосходит по антиаритмнческой активности этацизин, эт-мозин, хинчдпн, вераламил, дипрафенон z лпдокалн, однако так ке} как л тримекаин; в дозе 10 мг/кгоно не предупреждает у собак фибрилляции при реперфу?ил. Воз,-..л5ная область применения зтафона и соединения УШ —лечение желудочковых тахикардии. Эти весества обладают коронярорасоя-ряюякма свойствами и уменьпают лотреблзнне сердцем кислорода. Они являются г. ртерио-венознши .дилятаторами, однако у соединения УШ этот эффект выражен в меньшей степени, чем у эталона. Этафон обладает анальгетнчоскиь' действием. 4. Эталон сочетает е себе свойства местных анестетиков и клеток для ионов Са + позволяют отнести его к неселективным антагонистам кальция. Этафон сочетает в себе свойства антиарлтми-коз 1 я ІУ классов. Вследствие этого он яилязтся неконкурентным антагонистом относительно 5-OTg - серотониновых <-т- ацроналиьо-ег:>: к мета-афинним модулятором за взаимодействие с Гт - гистами-новыми рецепторами. 5. Углубленное исследование найденных перспективных, мгстно- у анестезирую, лх и антиаритмических соединений производных 2 - ок- си-З-фенллпропиофенона, а также направленный синтез в рлду этих ветеств явлпктся новым направлением в разработке средств для o6es-боливашія и лечения аритмий. Апробация работы. Материалы результатов исследования были обсукдены на Всзсокпной конференции 26-28 октября 1976 г. в Одессе "Синтез,механизм цеРствия физиологически активных гешеств"; на проблемноП комиссии по экспериментальной фармакологии в І9С5 г. в Курске; на семинаре "Научные методы ц техыческне средстаа защиты ишемизироважных тканей" в 1986 г. в г.Устинове; на ХХП научной конференции Воронежского технологического института з 1937 г. в Воронеже; на заседании Совета в/ч 41598 в Ленинграде в 1987 г.; на УІ Всесоюзном съезде фармакологов в 193в г. в . Ташкенте,-на Всесоюзной конференции с международным участием "Фармакология и клиника обезболивания" в 1969 г. в Новгороде; на Первой Всесоюзной конференции органической химии в 1991 г. в Волгограде; ил 2-й Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипок-елческих состояний в 1991 г. р . .Гродно; на ІУ научно-практической конференции в 1992 г. в ' Липецке; на Международной конфе-рочции, поевхшонной 100 - лети» со дня рождения академика СВ. Лничк.-na и 1'.Л;~ г. ь С.-Петербурге; на Российской научной к>м»}.ер-шміі "Создание лекарственных средств', в 1992 г. в і-- Москве, а такте ежегодно на заседаниях ученого Совета Воронежского мединститута начиная с 1985 г. Публикации. Материалы диссертации' опубликованы в 20 работах, поданы 3 азторскне заявки, из которых на одну имеется положительное реаэние. Объем л структура работы. Диссертация состоит из введения,' обзора литературы и четырех глав, в которых изложены описания методов, материалы и результаты экспериментальных исследований, об-суэдени?: результатов, заключение и выводы. Работа изложена на 312 страницах, документирована 68 таблицами и иллюстрирована 31 рисунком. Риблеографический список содержит 595 источников, пз них 176 иностранных.
вндмзнлз привлек;;;; производите 2 - скс;;-3-о;;ниларои;:офе;-.ин.;.
структурні:-; аналог;; ко го ріп: ;:с^лод>тл'сл б Ва.т.ксигдгтакг:: (Пач.
& 672997, 1953; Пат. .',' 1507455, 1971), ур^ьадл №ат. ^ ІЗІ57Ї2,
I960; Пат. №20856553, 1972; Пат. 2144301, 1973), Итадкд
(BeCC^ido,I950: Chs^a ,1900; BcxLo ,1960; QciaV-Hi.'. ,
этафона и хлоргадрата -о-(р-М,№- диэтиламиноэтокси) -
анестезии он сравним с пиромекаином. Соединение УО при инфильтра-
ционнэЛ анестезии значительно уступает утафону, однако при тер-га-
нальной -оно по тле и длительности действия превосходит этафон,
пнроиекаии и ддхаин, при этап оно в 2 раза менее ток стіно, чем
тримекаин.
антиаритмикоп. го механизм действия связан с блокадг.й Г'Іа к Си
каналов. Гемодпнамнческие эффекты эта фона и :го действие пс оті: і-
иению к транс«с-м^р"»нному транспорту OV" из внеклеточного пр.ет-
ранства, а т-.г-в его спогг.онэсть /v'-i't- .лгь п^піііГ'їч'''-'- <^4^j. 'iri;Похожие диссертации на 2'-диэтиламиноэтокси-3-фенилпропиофеноны новый класс местноанестезирующих и антиаритмических веществ
![Местнообезболивающая активность производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в сочетании с вискоэластиком визитоном-ПЭГ при эпибульбарной и внутрикамерной анестезии глаза](/i/i/4711/548429.png "Местнообезболивающая активность производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в сочетании с вискоэластиком визитоном-ПЭГ при эпибульбарной и внутрикамерной анестезии глаза Киселев Александр Владимирович")
