Местнообезболивающая активность производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в сочетании с вискоэластиком визитоном-ПЭГ при эпибульбарной и внутрикамерной анестезии глаза Киселев Александр Владимирович

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы местная анестезия и фармакологические свойства некоторый традиционных и новых местнообезболивающих лекарственных средств 13

1.1. Общие сведения о местном обезболивании 13

1.2. Классификация местных анестетиков 16

1.3. Некоторые исторические аспекты создания местных анестетиков 17

1.4. Способы пролонгированния действия местных анестетиков 33

1.5. Современное представление о механизме действия местных анестетиков 34

1.6. Краткие сведения о побочных явлениях, вызываемых местными анестетиками 37

1.7. Резюме 40

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41

Глава 3. Скрининг местноанестезирующих веществ среди производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в условиях поверхностной и внутрикамерной анестезии

Глаза 56

ГЛАВА 4. Углубленные исследования соединения РУ-1117 при внутрикамерной анестезии глаза 81

4.1. Местноанестезирующая активность РУ-1117, приготовленного на визитоне-ПЭГ и физиологическом растворе, в условиях внутрикамерной анестезии глаз кроликов 81

4.1.1. При экспозиции сочетаний РУ-1117 с визитоном-ПЭГ и физиологическим раствором, составляющей 1 час 81

4.1.2. При экспозиции сочетаний РУ-1117 с визитоном-ПЭГ и физиологическим раствором составляющей 24 часа 94

4.2. Местноанестезирующая активность инокаина, приготовленного на визитоне-ПЭГ и физиологическом растворе, в условиях внутрикамерной анестезии глаз кроликов 106

4.2.1. При экспозиции сочетаний инокаина с визитоном-ПЭГ и физиологическим раствором, составляющей 1 час 106

4.2.1. При экспозиции сочетаний инокаин + визитон-ПЭГ и инокаин физиологический раствор, составляющей 24 часа 120

4.3. Местноанестезирующая активность лидокаина, приготовленного на визитоне-ПЭГ и физиологическом растворе, в условиях внутрикамерной анестезии глаз кроликов 134

4.3.1. При экспозиции сочетаний лидокаина с визитоном-ПЭГ и физиологическим раствором, составляющей 1 час 134

4.3.2. При экспозиции сочетаний лидокаина с визитоном-ПЭГ и физиологическим раствором, составляющей 24 часа 138 4.4. Сопоставление показателей местноанестезирующей активности и широты терапевтического действия сочетаний РУ-1117, инокаина и лидокаина с физиологическим раствором и визитоном-ПЭГ 145

4.5. Сопоставление показателей величины зрачка и его реакции на свет в условиях внутрикамерной анестезии, вызываемой сочетаниями РУ-1117, инокаина и лидокаина с физиологическим раствором и визитоном-ПЭГ 146

4.6. Резюме 155

ГЛАВА 5. Исследования влияния руна ультраструктурную организацию роговицы глаза кролика при внутрикамерной анестезии 160

5.1. Ультраструктурное исследование роговицы глаза контрольной группы животных 160

5.2. Ультраструктурное исследование роговицы глаза через 1 час после введения в переднюю камеру глаза визитона-ПЭГ 170

5.3. Ультраструктурное исследование роговицы глаза через 1 час после введения в переднюю камеру сочетания РУ-1117 с визитоном-ПЭГ 180

5.4. Ультраструктурное исследование роговицы глаза через 24 часа после введения в переднюю камеру визитона-ПЭГ 183

5.5. Ультраструктурное исследование роговицы глаза через 24 часа после введения в переднюю камеру сочетания РУ-1117 с визитоном-ПЭГ 187

Заключение 194

Выводы 198

Научно-практические рекомендации 200

Литература 201

• Способы пролонгированния действия местных анестетиков
• При экспозиции сочетаний РУ-1117 с визитоном-ПЭГ и физиологическим раствором, составляющей 1 час
• При экспозиции сочетаний инокаин + визитон-ПЭГ и инокаин физиологический раствор, составляющей 24 часа
• Ультраструктурное исследование роговицы глаза через 1 час после введения в переднюю камеру глаза визитона-ПЭГ

Введение к работе

Актуальность исследования. Известно, что значительная часть оперативных вмешательств в клиниках хирургического профиля, в том числе офтальмологических, производится с использованием местной анестезии (А. А. Бунятян, 1997; С. А. Рабинович и соавт., 2005; У. Катера, К. Мэки, 2006; Х. П. Тахчиди и соавт., 2007; Т. Н. Калви, Н. Е. Уильямс, 2007; Д. П. Рафмелл, Д. М. Нил, К. М. Вискоуми, 2007; С. Ф. Грицук, 2012; Х. Х. Мухаев и соавт., 2012; Ю. В. Фазылова, Г. Р. Рувин-ская, Ю. Н. Шарафутдинова, 2012; J. M. Stuhldreher et al., 2012). Выбор такого анестезиологического пособия не случаен – он обусловлен все еще существующими опасностями общего обезболивания: нередко имеют место осложнения (вплоть до летального исхода) на этапах вводного наркоза, в период поддержания общей анестезии, ближайшего посленаркозного периода и периода пробуждения, а также осложнения, связанные с особенностями физического состояния больного и фарма-кокинетикой анестезиологических препаратов; серьезные проблемы могут возникнуть у пациента с ферментными энзимопатиями, врожденными болезнями обмена (например, миотония Томпсона), гемоглобинопатиями и порфирией (М. И. Кузин, С. Ш. Харнас, 1982; Дж. Бараш и соавт., 2004; А. М. Овечкин, С. В. Свиридов, 2006; С. Ф. Грицук, 2012; Н. А. Корышков и соавт., 2012; Х. Х. Мухаев и соавт., 2012; A. Breu et al., 2013).

Благодаря усилиям отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов к настоящему времени в распоряжении анестезиологов имеется значительное количество местных анестетиков (МА) – новокаин, дикаин, лидокаин, при-локаин, этидокаин, мепивакаин, рихлокаин, ропивакаин, бупивакаин, инокаин, каз-каин и др., однако многие из них не всегда проявляют достаточной глубины и продолжительности обезболивающее действие, могут вызывать различные побочные явления (раздражающее действие, аллергические реакции), включая локальную (повреждение нервных проводников) и системную (нарушения со стороны сердечнососудистой и центральной нервной систем) токсичность и др. (Н. Т. Прянишникова, Н. А. Шаров, 1967; М. Д. Машковский, 2002; М. Малрой, 2003; Дж. Бараш и соавт., 2004; С. А. Рабинович и соавт., 2005; Т. Н. Калви, Н. Е. Уильямс, 2007; Д. П. Раф-мелл, Д. М. Нил, К. М. Вискоуми, 2007; Д. М. Кадырова и соавт., 2010; Т. В. Гарипов, Ж. Нишемезве, 2012; К. А. Бедросова и соавт., 2013; Л. В. Фомина, А. О. Бондарчук, 2013; K. S. Khaw et al., 2009; A. Breu et al., 2013).

В работах многих исследователей показано, что повышение активности, нивелирование побочных эффектов и снижение токсичности МА может быть достигнуто с помощью агонистов адренорецепторов (адреналина, норадреналина, клонидина и др.), опиоидов (морфина, фентанила, суфентанила), природных (декстран, целлюлоза, сывороточный альбумин человека) и синтетических (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиакрилат) полимеров, липосом и других веществ (Я. Я. Шустер и соавт., 1971, 1983; Г. А. Хацкевич и соавт., 1983; М. Малрой, 2003; Дж. Бараш и соавт., 2004; А. Н. Кучерова, 2004; О. В. Гуленко, 2005; П. С. Фисту-ненко, 2005; У. Катера, К. Мэки, 2006; И. А. Варлашкина, 2007; А. П. Галенко-Яро-шевский и соавт., 2009; Н. П. Лисицына, 2009; Н. П. Лисицына и соавт., 2013; S. D. Bergese et. al., 2012; J. Dasta et. al., 2012).

Необходимость разработки более эффективных и менее токсичных МА, а также

4 совершенствования местного обезболивания неоднократно отмечалась многими исследователями (М. Д. Машковский, 1998; Х. П. Тахчиди и соавт., 2007; Ю. Д. Игнатов и соавт., 2012; С. В. Чащина и соавт., 2013).

Большого внимания в отмеченных аспектах заслуживают производные индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола, которые наряду с антиаритмическими (Н. А. Тихонова и соавт., 1988; П. М. Васильев, 2009), противовоспалительными (Г. Я. Шварц, 2004), дерматопротекторными (А. В. Тегай, 2004), противовирусными (А. Н. Гринев и соавт., 1982) и другими свойствами способны проявлять выраженную местноане-стезирующую активность – МАА (Н. Б. Рациборинская, 1991; В. В. Пономарев, 2004; А. П. Галенко-Ярошевский, 2009). Весьма важным является и тот факт, что местноанестезирующие эффекты соединений отмеченных классов веществ, в особенности производных имидазо[1,2-а]бензимидазола, значительно пролонгируются (как по глубине, так и по продолжительности действия) адреналином, клонидином и особенно природными полимерами, в частности гидроксипропилметилцеллюло-зой, содержащейся в вискоэластике Визитоне-ПЭГ (протектор эпителия гелевый), широко используемом в офтальмологической практике (Н. Б. Перерва, 2003; О. В. Гуленко, 2005; Х. П. Тахчиди и соавт., 2007; А. П. Галенко-Ярошевский, 2009; Н. П. Лисицына, 2009; Н. П. Лисицына и соавт., 2013).

Кроме того, известно, что в офтальмохирургии нередко имеют место ситуации, когда эпибульбарная (терминальная) анестезия не позволяет производить оперативные вмешательства на переднем сегменте глаза (например, по поводу катаракты) из-за подвижности глазного яблока, чувствительности при натяжении цинновых связок, прикосновениях к радужке и её пролапсе, введении миотиков в переднюю камеру глаза (ПКГ), что инициирует необходимость прибегать к внутрикамерной анестезии (ВКА). При этом МА (дикаин, лидокаин, бупивакаин и др.), используемые как самостоятельно, так и в сочетании с вискоэластиком, могут вызывать повреждение эндотелия роговицы, влекущие за собой дистрофические изменения и снижение прозрачности последней (Б. Э. Малюгин и соавт., 1998; Х. П. Тахчиди и соавт, 2007; R. A. Fichman, 1993; P. S. Koch, 1997; A. J. Judge et al., 1997; J. Y. Kim et al., 1998; A. Malik, 2013; B. I. Sayman Muslubas et al. 2013).

Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести поиск и изучение местноанестезирующих веществ, приготовленных на физиологическом растворе (ФР) и Визитоне-ПЭГ (В-ПЭГ), обладающих высокой МАА в условиях эпибульбарной и ВКА среди имеющихся в нашем распоряжении производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола, синтезированных в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону).

Цель работы. Выявить среди производных индола и имидазо[1,2-а]бензими-дазола вещества, обладающие высокой местноанестезирующей активностью, для возможного применения как самостоятельно, так и в сочетании с вискоэластиком Визитоном-ПЭГ при эпибульбарной и внутрикамерной анестезии глаза.

Основные задачи исследования:

1. Провести скрининговые исследования терминальной (поверхностной) анестезии и возможного раздражающего действия 42 соединений производных индола и 11 – имидазо[1,2-а]бензимидазола в опытах на роговице и конъюнктиве глаз кроликов.

2. Исследовать острую токсичность (определить среднюю летальную дозу –

5 ЛД₅₀ при подкожном введении мышам) наиболее активных соединений (НАС), выявленных в процессе направленного скрининга, и сравнить её с таковой референтных препаратов – дикаина, лидокаина, анестезина и инокаина.

3. Провести сравнительное исследование местнообезболивающей (поверхностной) активности НАС, дикаина, лидокаина и инокаина, взятых отдельно и в сочетании с В-ПЭГ (1% официнальным раствором) в условиях эпибульбарной и ВКА глаз кроликов.

4. Изучить влияние наиболее перспективной композиции (сочетания) МА + В-ПЭГ на морфофункциональное состояние эпителия и эндотелия роговицы кролика с использованием трансмиссионной электронной микроскопии.

Научная новизна. Впервые среди 1,2- (SS-47) и 1,3-дизамещенных (RRS-12, 13 и 58) производных индола выявлены соединения, обладающие местнообезболи-вающим действием при эпибульбарном методе анестезии глаза.

Показано, что по МАА и широте терапевтического действия (ШТД) SS-47, растворенное в ФР, превосходит лидокаин; RRS-12, 13 и 58, приготовленные в виде мазей на полиэтиленоксиде – ПЭО, более значимы, чем анестезин; все вещества уступают дикаину.

В ряду исследованных 1,2- и 1,9-замещенных производных имидазо[1,2-а]бен-зимидазола выявлены соединения (приготовленные на ФР), проявляющие при ВКА различную МАА: высокую – РУ-1117, 1274 и 1275, несколько меньшую – 720 и 1148, сравнительно слабую (в убывающем порядке) – 1107, 1100, 1110, 563, 1119 и 1203.

Наиболее выраженную МАА индуцируют вещества, в структуре которых в положении 1 находятся пирролидино- или диэтиламинопропильный заместители, а в положении 2 – 4-фторфенильная или фенильная группировки. Введение в структуру фенильных группировок (в пара-положение) атома фтора или хлора влечет за собой снижение МАА соединений.

Установлено, что сочетание РУ-1117 с В-ПЭГ (при экспозиции компонентов в растворе 1 и особенно 24 ч) в условиях ВКА по МАА и ШТД существенно превосходит таковые РУ-1117 с ФР и в большей мере инокаина и лидокаина с В-ПЭГ и ФР; все сочетания в исследованных концентрациях не оказывают раздражающего действия на ткани переднего отдела глаза.

Сочетания РУ-1117 с ФР и особенно В-ПЭГ увеличивают диаметр зрачка и обратимо блокируют зрачковый рефлекс (на свет), превосходя в этом отношении аналогичные сочетания инокаина; лидокаин в этом отношении не проявляет существенного действия.

Композиция РУ-1117 + В-ПЭГ (при экспозиции компонентов в растворе 1 и 24 ч) обладает (по данным трансмиссионной электронной микроскопии) значительно меньшим повреждающим действием (носящим обратимый характер) на эндотелий роговицы, чем официнальный 1% раствор В-ПЭГ.

Теоретическая и практическая значимость. Представленные в настоящей работе данные о местноанестезирующем действии исследованных производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в условиях эпибульбарной и ВКА глаза послужили основанием к рекомендациям химикам НИИ физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону) продолжить синтез новых соединений, представляющих эти классы веществ.

6 Полученные результаты исследований МАА РУ-1117 при ВКА глаза обосновывают целесообразность его дальнейшего доклинического изучения, в частности безопасности, с целью использования в офтальмологической практике в качестве анестезирующего средства при ВКА глаза.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России по теме: «Поиск и изучение кардио-, нейро- и дерматотропных веществ среди гетероциклических соединений и веществ метаболического типа действия»; номер государственной регистрации 01201263450.

Внедрение результатов исследования. Данные о фармакодинамических свойствах сочетаний РУ-1117, инокаина и лидокаина с ФР и В-ПЭГ при ВКА глаза включены в программу обучения студентов, аспирантов, клинических ординаторов и врачей на кафедрах фармакологии и глазных болезней ГБОУ ВПО КубГМУ и РостГМУ Минздрава России, Краснодарского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание РУ-1117 с В-ПЭГ обладает высокой МАА и имеет большую ШТД
при ВКА глаза.

2. Композиция РУ-1117 + В-ПЭГ по МАА и ШТД значительно превосходит таковые инокаина и лидокаина.

3. Сочетание РУ-1117 с В-ПЭГ вызывает менее выраженные изменения в ультраструктурной организации эндотелия роговицы, чем официнальный 1% раствор В-ПЭГ.

Личный вклад автора. Автором осуществлен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы, самостоятельно выполнены все эксперименты (за исключением электронной микроскопии, выполненной при активном участии автора) по изучению эпибульбарной и ВКА, вызываемой соответственно производными индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола. Непосредственно автором проведена статистическая обработка, описание и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и научно-практические рекомендации. Публикации по основным положениям диссертационной работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 85%).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенных заседаниях (17.11.2010 г., 06.10.2011 г., 23.05.2012 г. и 23.12.2013 г.) Краснодарского краевого отделения Российского научного общества фармакологов с приглашением представителей кафедр фармакологии, клинической фармакологии и функциональной диагностики ФПК и ППС, нормальной физиологии, общей и клинической патофизиологии, биологии с курсом медицинской генетики, клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС, общей хирургии, факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии, госпитальной хирургии, глазных болезней, пропедевтики и профилактики стоматологических заболеваний, ортопедической стоматологии, стоматологии ФПК и ППС, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, анатомии и морфологических дисциплин НОЧУ

7 ВПО КМИ, кафедры органической химии ФГБОУ ВПО «КубГТУ» и Краснодарского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России, а также на 4 съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (18 – 21 сентября 2012 г., г. Казань) и Региональной краевой научно-практической конференции Краснодарского регионального отделения общества офтальмологов России (18.09.2013 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 223 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 149 отечественных и 79 зарубежных источников. Работа содержит 31 таблицу и 103 рисунка.

Способы пролонгированния действия местных анестетиков

Научная новизна. Впервые среди 1,2- (SS-47 – гидрохлорид диэтил-[2-(2-фе-нилиндол-1-ил)-этил]-амина) и 1,3-дизамещенных (RRS-12 – N-(1-({[2-(диэтил-амино)этил]амино}карбонил)-2-{1-[(диметиламино)сульфонил]-1H-индол-3-ил}-винил)бензамид; RRS-13 – N-(1-[(диэтиламино)карбонил]-2-{1-[(диметиламино)-сульфонил]-1H-индол-3-ил}винил)бензамид; RRS-58 – 2-хлор-N-(1-({[2-(диэтил-амино)этил]амино}карбонил)-2-{1-[(диметиламино)сульфонил]-1H-индол-3-ил}-винил)бензамид) производных индола выявлены соединения, обладающие местно-обезболивающим действием при эпибульбарном методе анестезии глаза.

Показано, что по местноанестезирующей активности и широте терапевтического действия (ШТД) SS-47, растворенное в ФР, превосходит лидокаин; RRS-12, RRS-13 и RRS-58, приготовленные в виде мазей на полиэтиленоксиде – ПЭО, более значимы, чем анестезин; все вещества уступают дикаину.

В ряду исследованных 1,2- и 1,9-замещенных производных имидазо[1,2-а]-бензимидазола выявлены соединения (приготовленные на ФР), проявляющие при внутрикамерном обезболивании глаза различную анестезирующую активность: высокую – РУ-1117 (дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимида зо[1,2-а]бензимидазола), РУ-1274 (дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-(4-фто рофенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола) и РУ-1275 (дигидрохлорид 1-(3-пирроли динопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола), несколько мень шую – РУ-720 (дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бен зимидазола) и РУ-1148 (гидрохлорид 9-(2-феноксиэтил)-2,3-дигидроимидазо[1,2 а]бензимидазола), сравнительно слабую (в убывающем порядке) – РУ-1107 (дигид рохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола),

РУ-1100 (дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2 а]бензимидазола), РУ-1110 (дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-(4 бромфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола), РУ-563 (дигидробромид 1-диэтилами ноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола), РУ-1119 (дигидрохлорид 1-(3-пир ролидинопропил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола) и РУ-1203 (ди гидрохлорид 1-(3-пирролидиноэтил)-2-(4-фторофенил)-имидазо[1,2-а]бензимида зола).

Наиболее выраженную местнообезболивающую активность индуцируют вещества, в структуре которых в положении 1 находятся пирролидино- или диэти-ламинопропильный заместители, а в положении 2 – 4-фторфенильная или фениль-ная группировки. Введение в структуру фенильных группировок (в пара-положении) атома фтора или хлора влечет за собой снижение местноанестезирующей активности соединений.

Установлено, что сочетание РУ-1117 с В-ПЭГ (при экспозиции компонентов в растворе 1 и особенно 24 ч) в условиях внутрикамерной анестезии по активности и ШТД существенно превосходит таковые РУ-1117 с ФР и в большей мере инокаина и лидокаина с В-ПЭГ и ФР; все сочетания в исследованных концентрациях не оказывают раздражающего действия на ткани переднего отдела глаза.

Сочетания РУ-1117 с ФР и особенно В-ПЭГ увеличивают диаметр зрачка и обратимо блокируют зрачковый рефлекс (на свет), превосходя в этом отношении аналогичные сочетания инокаина; лидокаин в этом отношении не проявляет существенного действия. Композиция РУ-1117 + В-ПЭГ (при экспозиции компонентов в растворе 1 и 24 ч) обладает (по данным трансмиссионной электронной микроскопии) значительно меньшим повреждающим действием (носящим обратимый характер) на эндотелий роговицы, чем официнальный 1% раствор В-ПЭГ.

Теоретическая и практическая значимость. Представленные в настоящей работе данные о местноанестезирующем действии исследованных производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в условиях эпибульбарной и внутрикамер-ной анестезии глаза послужили основанием к рекомендациям химикам НИИ физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону) продолжить синтез новых соединений, представляющих эти классы веществ.

Полученные результаты исследований местноанетезирующей активности РУ-1117 при внутрикамерной анестезии глаза обосновывают целесообразность его дальнейшего доклинического изучения, в частности безопасности, с целью использования в офтальмологической практике в качестве анестезирующего средства при внутрикамерной анестезии глаза.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России по теме «Поиск и изучение кардио-, нейро- и дерматотропных веществ среди гетероциклических соединений и веществ метаболического типа действия»; номер государственной регистрации 01201263450.

Внедрение результатов исследования. Данные о фармакодинамических свойствах сочетаний РУ-1117, инокаина и лидокаина с ФР и В-ПЭГ при внутрика-мерной анестезии глаза включены в программу обучения студентов, аспирантов, клинических ординаторов и врачей на кафедрах фармакологии и глазных болезней ГБОУ ВПО КубГМУ и РостГМУ Минздрава России, Краснодарского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Сочетание РУ-1117 с В-ПЭГ обладает высокой обезболивающей активностью и имеет большую ШТД при внутрикамерной анестезии глаза. 2. Композиция РУ-1117 + В-ПЭГ по местноанестезирующей активности и ШТД значительно превосходит таковые инокаина и лидокаина. 3. Сочетание РУ-1117 с В-ПЭГ вызывает менее выраженные изменения в ультраструктурной организации эндотелия роговицы, чем официнальный 1% раствор В-ПЭГ.

Личный вклад автора. Автором осуществлен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы, самостоятельно выполнены все эксперименты (за исключением электронной микроскопии, выполненной при активном участии автора) по изучению эпибульбарной и внутрикамерной анестезии, вызываемой соответственно производными индола и имидазо[1,2-а]бензими-дазола. Непосредственно автором проведена статистическая обработка, описание и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и научно-практические рекомендации. Публикации по основным положениям диссертационной работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 85 %).

При экспозиции сочетаний РУ-1117 с визитоном-ПЭГ и физиологическим раствором, составляющей 1 час

Местная анестезия (греч. [anesteziya] — без чувства) — явление обратимой утраты или уменьшения болевой чувствительности какой-либо области тела или органа без нарушения центральной регуляции жизненно важных функций и выключения сознания.

Преимущества местной анестезии перед общим обезболиванием подтверждены множеством авторов, основными из них являются: отсутствие характерных серьезных нарушений в работе крупных систем организма (нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой), которые могут привести к крайне неприятным последствиям; при проведении местного обезболивания возможен вербальный контакт и контроль состояния пациента (П. А. Галенко-Ярошевский, 1978; А. Ю. Лубнин, В. И. Салалыкин, 2008; Ж. А. Баарт, Х. С. Бранд, 2010; В. В. Бойко и соавт., 2010; Д. П. Рафмелл и соавт., 2013). Благодаря активной работе по изучению и направленному синтезу новых местноанестезирующих средств значительно увеличились возможности практического применения этого вида обезболивания (И. В. Комиссаров и соавт., 1976; Г. А. Геворгян и соавт., 1987; Ю. В. Мышко и соавт., 1992; Г. С. Ахметова, 2010).

Согласно данным А. А. Вишневского (1970), А. Ф. Бизяева, (1989) М. И. Кузина, С. Ш. Харнаса (1993), В. Н. Цибуляк, Г. Н. Цибуляк (1994), А. М. Овечкина и соавт., (1997) и А. И. Венгеровского (1998) местную анестезию подразделяют на следующие виды: терминальная, инфильтрационная, проводниковая и спинальная. Терминальная (аппликационная или поверхностная (от лат. applicatio -прикладывание) анестезия - "анестезия поверхности органов" (А. А. Бунятян, 1997) достигается путем контакта МА с поверхностью органа. По механизму действия данный вид анестезии можно отнести к инфильтрационной анестезии, одновременно это и самый легко осуществимый вид анестезии. При терминальной анестезии диффузия анестетика к нервным окончаниям производится с поверхности органов, на которые он нанесен. С этой целью возможно использовать разные лекарственные формы (растворы, порошки, гели, мази или аэрозоли), в которых мест-ноанестезирующее вещество содержится в достаточно высоких концентрациях, за счет чего они быстро проникают через слизистые оболочки или кожу (проникновение через поврежденную кожу в разы лучше, чем через интактную) на глубину нескольких миллиметров и блокируют периферические нервные окончания и рецепторы. При этом обезболивающее действие развивается через несколько минут и продолжается до десятков минут. Поверхностная анестезия нашла свое применение в офтальмологии, стоматологии, оториноларингологии, гинекологии, урологии и других областях практической медицины, где требуется обезболивание во время проведение кратковременных манипуляций на поверхностных слоях слизистых или кожи (С. Ф. Грицук, 2012; Н. А. Корышков и соавт., 2012; Ш. Ш. Магомедов и соавт., 2013). В наше время терминальную анестезию широко применяют в косметологии (различные гели и мази с местными анестетиками, наносимые на кожу перед депиляцией и мезотерапией), в офтальмологии перед измерением внутриглазного давления, когда в конъюнктивальную полость инсталлируются раствор ино-каина (оxybuprocaine), алкаина (рroxymetacaine) или дикаина (tetracaine), в гастроэнтерологии производят орошение ротоглотки раствором лидокаина перед проведением фиброгастроскопии и др.

Инфильтрационная (от лат. in — «в» и ср.-век. лат. filtratio — «процеживание») анестезия - прямое введение МА в кожу или более глубоко расположенные ткани для хирургического вмешательства, что позволяет проводить даже большие по объему операции. В времена СССР чаще всего применяли данную анестезию по Вишневскому («ползучий инфильтрат»), сущность такого метода заключается в введении больших объемов 0,25% раствора новокаина послойно, с учетом анато 15 мических особенностей области. При этом расход раствора новокаина может достигать 1,5 — 3 л. Анестетик, вводимый под давлением в фасциальные футляры, инфильтрирует ткани и протекает к нервам и нервным окончаниям блокируя их. Для надежного обезболивания необходима тугая инфильтрация тканей раствором МА, благодаря чему возникает более надежный его контакт с нервными окончаниями и достигается «гидравлическая препаровка» тканей, которая уменьшает крово-потерю и значительно облегчает работу хирурга. Анестезия по способу Брауна заключается в послойной инфильтрации 0,5—1% раствором новокаина области разреза по его периферии в виде ромба (по принципу: инфильтрация-разрез-инфильтрация-разрез…), при этом расход анестетика уменьшается до 100-200 мл, но данный вид инфильтрационной анестезии применяется редко в связи с неполным выключением болевой чувствительности. При этом виде обезболивания в основном применяют лидокаин (lidocaine), маркаин (mepivacaine), бупивакаин (bupivacaine, маркаин), этидокаин (etidocaine, дуранест) и прокаин (рrocaine, новокаин) (D. R. Kerr, L. Kohan, 2008; S. Kvolik, 2009).

Проводниковая (регионарная) анестезия - обезболивание достигается введением МА в области магистральных нервных стволов (пери- или эндоневрально), спинномозговых корешков или нервных сплетений, благодаря чему происходит снижение (выключение) болевой (и других видов) чувствительности в области, которую иннервирует блокируемый нерв или сплетение. Этот метод часто применяется при хирургических вмешательствах на нижних и верхних конечностях (Н. А. Корышков и соавт., 2012). Чаще всего с этой целью применяют лидокаин, мепива-каин и бупивакаин.

При экспозиции сочетаний инокаин + визитон-ПЭГ и инокаин физиологический раствор, составляющей 24 часа

Слабой обезболивающей активностью обладают РУ-1110 и РУ-563, в положении 1 которых имеются 2-трет-бутиламино- и диэтиламиноэтильный остатки, а в положении 2 – 4-бромфенильная и фенильная группировки соответственно, первое вещество является дигидрохлоридом, второе – дигидробромидом (рис. 22).

Следует отметить, что введение в структуру фенильных группировок (в пара-положение), находящихся в положении 2 производных имидазо[1,2-а]бензимида-зола, атомов фтора (РУ-1274 и РУ-1275) и, особенно, хлора (РУ-1119) приводит, по сравнению с РУ-1117, к снижению местноанестезирующей активности соединений. Кроме того, прослеживается общая тенденция: более высокую активность чаще проявляют соединения, содержащие в положении 1 аминопропильную группировку, в то время как уменьшение линкера на одно метиленовое звено влечет за собой резкое снижение обезболивающей активности (рис. 22).

Представляло интерес сравнить обезболивающую активность (по ЭК50) и ШТД исследованных производных имидазо[1,2-а]бензимидазола, выявленные при внутрикамерной и эпибульбарной (А. П. Галенко-Ярошевский, 2009) анестезии. Оказалось, что по ЭК50 РУ-1107, РУ-1100, РУ-1110, РУ-563, РУ-1274, РУ-1117 и РУ-1119 в случаях внутрикамерного обезболивания в 2,3, 2,9, 2,3 2,0, 1,5, 3,5 и 3,1 раза соответственно более значимы, чем при эпибульбарном; РУ-720, РУ-1275, РУ-1203 и РУ-1148 в этом плане проявляли практически сопоставимую активность (рис. 25). По ШТД РУ-1107, РУ-1100, РУ-1110, РУ-563, РУ-720, РУ-1274, РУ-1117, РУ-1119, РУ-1203 и РУ-1148 при внутрикамерном обезболивании в 2,3, 2,9, 2,3, 2,0, 1,4, 1,6, 3,6, 3,1, 1,2 и 1,5 раза соответственно более значимы, чем в условиях эпибульбарной; РУ-1275 в этом отношении имело практически сопоставимую ШТД (рис. 26).

Важно отметить, что при внутрикамерной анестезии ни одно из исследованных нами производных имидазо[1,2-а]бензимидазола, включая инокаин, в отмеченных концентрациях не вызывало (в течении 2-недельного наблюдения) каких ЭК50, % 1,4

Обозначения. Над столбиками цифры в рамках – ШТД веществ относительно таковой при эпибульбарной анестезии. либо видимых признаков раздражающего или повреждающего действия на ткани переднего сегмента глаза. Таким образом, в результате направленного скрининга производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола выявлен ряд веществ, обладающих поверхностной анестезией в условиях эпибульбарного и внутрикамерного обезболивания глаза.

Среди гидрохлоридов N-диалкиламиноалкил-2-фенилиндолов (3 соединения), приготовленных на ФР, местноанестезирующее действие оказывает SS-47, которое по активности и ШТД превосходит лидокаин, однако по этим показателям значительно уступает дикаину; в отличие от препаратов сравнения в оптимальных обезболивающих концентрациях проявляет раздражающее действие.

В ряду N-[(1-RR1-амино)карбонил-2-(1-R2-1H-индол-3-ил)винил]-R3-амидов (39 соединений), приготовленных в виде мазей на ПЭО-основе, анестезирующим эффектом обладают RRS-12, RRS-13 и RRS-54, которые по обезболивающей активности и ШТД более значимы, чем анестезин, однако в этом отношении уступают дикаину; в отличие от референтных препаратов в оптимальных анестезирующих концентрациях оказывают раздражающее действие.

В связи с небольшим количеством веществ (4), выявленных среди 42 производных индола, обладающих местноанестезирующим действием, установить какую-либо зависимость структура-действие не представилось возможным.

В ряду производных имидазо[1,2-а]бензимидазолов (11 соединений) как в условиях эпибульбарной анестезии (А. П. Галенко-Ярошевский, 2009), так и внут-рикамерной обезболивающий эффект в той или иной степени отмечен у всех веществ; ни в одной из исследованных концентраций они не проявляли раздражающего действия. Выраженную внутрикамерную анестезию индуцировали РУ-1117, РУ-1274 и РУ-1275, несколько менее значимую – РУ-720 и РУ-1148, сравнительно слабую РУ-1107, РУ-1100, РУ-1110, РУ-563, РУ-1119 и РУ-1203. Наибольшего внимания среди исследованных производных имидазо[1,2-а]бензимидазола заслуживает РУ-1117, которое по активности и ШТД в принятых условиях эксперимента значительно превосходит инокаин. Наиболее значимую местноанестезирующую активность проявляют производные имидазо[1,2-а]бензимидазолов, в структуре которых в положении 1 находятся пирролидино- (РУ-1117 и РУ-1275) или диэтиламинопропильный (РУ-1274) заместители, а в положении 2 – 4-фторфенильная (РУ-1274 и РУ-1275) или фенильная (РУ-1117) группировки. Введение в структуру фенильных группировок (в положении 4) атома фтора (РУ-1274, РУ-1275) или хлора (РУ-1119) влечет за собой снижение местноанестезирующей активности веществ. Уменьшение длины ами-ноалкильного линкера с С3 на С2 приводит к существенному снижению обезболивающего действия соединений.

Исходя из вышеизложенного, соединение РУ-1117 {дигидрохлорид 1-(3-пир-ролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола} было избрано нами для дальнейшего углубленного изучения при внутрикамерной анестезии. Глава 4

В результате проведенных исследований установлено, что минимальной анестезирующей концентрацией РУ-1117 при сочетании его с В-ПЭГ и ФР является 0,003125 и 0,00625% соответственно. Минимальной концентрацией, при которой сочетание РУ-1117 + В-ПЭГ вызывает полный (100%) анестезирующий эффект оказалась 0,00625%, тогда как для РУ-1117 + ФР – 0,0125%. Индексы Ренье для РУ-1117 + В-ПЭГ, исследованного в 0,003125, 0,00625, 0,0125, 0,025 и 0,05% растворах, составляют 50,5, 272,0, 856,9, 1300,0 и 1300,0, тогда как для РУ-1117 + ФР, взятого в 0,00625, 0,0125, 0,025 и 0,05 % концентрациях – 53,7, 582,1, 1289,6 и 1300,0 соответственно. Индексы Валета для РУ-1117 + В-ПЭГ по отношению к РУ-1117 + ФР, в которых РУ-1117 использовано для сопоставления в 0,00625, 0,0125, 0,025 и 0,05% растворах, равны 2,0, 1,3, 1,0, 2,0; ЭАК составляют 0,0032, 0,0096, 0,025 и 0,025% соответственно (табл. 9, рис. 27 и 28).

Ультраструктурное исследование роговицы глаза через 1 час после введения в переднюю камеру глаза визитона-ПЭГ

Расчеты ЭК50 и ШТД для исследованных композиций провести не удалось, так как данные сочетания не индуцировали достаточной глубины и продолжительности анестезирующее действие.

Следует отметить, что лидокаин в композиции как с В-ПЭГ, так и с ФР в исследованных концентрациях не вызывает значимого раздражающего действия на ткани переднего отрезка глаза (конъюнктивы, роговицы, радужки и склеры); не вызывает расширение зрачка.

Анализ временных интервалов внутрикамерной анестезии выявил, что время наступления обезболивания при применении сочетания лидокаин + В-ПЭГ, содержащей лидокаин в пороговой концентрации (0,5%), составило 3,0 мин; полной анестезии не наблюдалось; общая длительность обезболивания составила 10,5 мин.

При увеличении концентрации лидокаина до 1% в его сочетаниях с В-ПЭГ и ФР время наступления обезболивающего эффекта оказалось равным 2,8 и 3 мин. Сочетание лидокаин + В-ПЭГ индуцировало полную анестезию, показатели начала и окончания которой оказались равны 5 и 10 мин, общая длительность обезболивания составила 21,3 мин. Сочетание лидокаин (1%) + ФР не индуцировало полного обезболивания, при этом общая продолжительность анестезии составила 13,8 мин. Следовательно, по первому показателю оба сочетания сопоставимы, а по последнему – лидокаин + В-ПЭГ в 1,5 раза более значимо, чем лидокаин + ФР.

Последующее повышение концентрации лидокаина до 2% в композиции как с В-ПЭГ, так и с ФР, индуцировало наступление анестезии для обоих сочетаний на 2 мин, начало и окончание полного обезболивания наблюдались на 3 и 16,3, 3 и 10,6 мин соответственно, общая длительность анестезии достигала 31,3 и 25,6 мин. Следовательно, по первым двум показателям обе композиции сопоставимы, а по последним – сочетание лидокаин + В-ПЭГ в 1,5 и 1,2 раза более значимо, чем лидо-каин + ФР (табл. 22, рис. 64). 60 40 20

Таким образом, в условиях внутрикамерной анестезии глаза кролика сочетание лидокаин + В-ПЭГ при его 1 ч экспозиции по активности, глубине и продолжительности обезболивающего действия превосходит лидокаин + ФР; оба сочетания в принятых условиях эксперимента не оказывают значимого раздражающего действия на ткани переднего отрезка глаза, не влияют на величину зрачка.

Проведенные исследования выявили, что минимальной анестезирующей концентрацией лидокаина для композиции его с В-ПЭГ является 0,5%, а при сочетании с ФР – 1,0%. Концентрацией лидокаина, вызывающей полный (100%) обезболивающий эффект, для сочетания лидокаин +В-ПЭГ оказалась 1,0%, тогда как для сочетания лидокаин + ФР – 2,0%. Индексы Ренье для композиции лидокаин + В-ПЭГ, в которой местный анестетик взят в 0,5, 1,0 и 2,0% концентрациях, составляют 92,7, 330,6 и 665,2, тогда как для лидокаин + ФР, взятого в 1,0 и 2,0% растворах, – 135,5 и 351,6 соответственно. Индексы Валета для сочетания лидокаин + В-ПЭГ по отношению к композиции лидокаин + ФР, в которых лидокаин взят для сопоставления в 1,0 и 2,0% растворах, равны 1,7 и 1,9; ЭАК составляют 0,59 и 1,06% соответственно (табл. 23, рис. 65 и 66).

Расчеты ЭК50 и ШТД показали, что для сочетания лидокаин + В-ПЭГ они равны 2,0% и 152,9, а для лидокаин + ФР определить эти показатели не представилось возможным, так как данное сочетание не вызывало достаточной глубины и продолжительности анестезирующее действие (табл. 24, рис. 67).

Важно отметить, что лидокаин в композиции как с В-ПЭГ, так и с ФР, в исследованных концентрациях не вызывает раздражающего действия на ткани переднего отрезка глаза (роговицы, радужки, конъюнктивы и склеры); при использовании как первого, так и второго сочетания расширение зрачка не наблюдалось.

Анализ временных интервалов внутрикамерной анестезии выявил, что время наступления обезболивания при применении сочетания лидокаин + В-ПЭГ, содер Таблица 22

Сравнительная характеристика временных параметров действия сочетаний лидокаин + В-ПЭГ и лидокаин + ФР (экспозиция обоих сочетаний 1 ч) при внутрикамерной анестезии глаза кролика

Похожие диссертации на Местнообезболивающая активность производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в сочетании с вискоэластиком визитоном-ПЭГ при эпибульбарной и внутрикамерной анестезии глаза

Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-[А]]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадиккальные свойстваЕльцова Лариса Витальевна

Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысахАртемьева, Марина Михайловна

Токсикофармакологические свойства 2-бром-7-метил-5-оксо-5н-1,3,4-тиадиазоло-[3,2-а] пиримидинаДжамшедов Джамшед Назардодович

Местноанестезирующие свойства некоторых 1- и 9-замещенных 2-трет-бутилимидазо[1,2]бензимидазолаБогус, Саида Казбековна

Местноанестезирующие свойства некоторых N-аминоэтилзамещенных 2-арилимидазо[1,2-a]бензимидазолаВасильева, Светлана Викторовна

Особенности развития перекисного окисления липидов и нарушения функциональной активности тканей глаза при интравитральном кровоизлиянии на фоне экспериментального диабета (Экспериментальное исследование)Агаева, Рена Беюмкиши кыэы

Взаимоотношение функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы и биоэлектрической активности сетчатки глаза при заболеваниях щитовидной железыБреусов, Александр Алексеевич

Обоснование применения пара-аминобензойной кислоты при заболеваниях глаза, связанных с нарушением активности транспортных аденозинтрифосфатаз и перекисного окисления липидов (экспериментальное исследоГальбинур Айсель Паша кызы

Разработка и изучение биологической активности новых антигипоксантов в рядах конденсированных индоловМарышева Вера Васильевна

Фармакологическая регуляция функции Na#2+#1-K#2+#1-2Cl#2-#1-котранспортера скелетных мышц и изучение его роли в гомеостазе калия и водыГосманов Айдар Рауисович