Введение к работе
Актуальность темы. Присутствие на фармацевтическом рынке лекарственных средств (ЛС), не отвечающих нормативным требованиям, стимулирует проведение исследований по совершенствованию контроля качества и разработке экспресс-методик анализа фармацевтической продукции.
В мировой фармацевтической практике в последние годы стал применяться метод ИК-спектрометрии в ближнем диапазоне (БИК-спектрометрия). БИК-спектрометрия - это инструментальный метод количественного и качественного анализа, сочетающий спектроскопию и статистические подходы при исследовании многофакторных зависимостей (С.А. Панков, А.Г. Борзенко - 2006), в том числе хемометрию (О.Е. Родионова, АЛ. Померанцев - 2007, R.P. Cogdill et al. - 2005). Ближний инфракрасный диапазон электромагнитного спектра простирается от 800 нм до 2500 нм (от 12500 до 4000 см"1), т.е. находится между средней ИК-областью и видимой областью. В то время как спектры, полученные в среднем ИК-диапазоне, являются результатом атомных колебаний, БИК-спектры отражают так называемые обертоны и комбинационные полосы.
Особым достоинством БИК-спектрометрии является возможность проведения анализа материалов без предварительного их разрушения (растворения, концентрирования) и других предшествующих анализу операций, например, вскрытия упаковки (Фармакопеи Европы и США, 2005-2007). В сочетании с хемометрической обработкой информации БИК-спектрометрия представляет собой перспективный метод исследования и анализа как однокомпонентных, так и сложных по составу систем.
В России БИК-спектрометрия находится в стадии освоения и развития и пока не является фармакопейным методом, что не позволяет ее использовать в контроле качества импортных лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм. В рамках реализации идеи международной гармонизации методов анализа, внедрение БИК-спектрометрии в систему контроля качества ЛС является актуальной и перспективной задачей. В первую очередь это касается практики межоперационного производственного контроля, контроля качества готовой продукции, а также оценки качества продукции фармацевтического рынка.
Цель диссертационной работы - исследовать возможности метода ИК-спектрометрии в ближнем диапазоне для экспресс-анализа лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм.
Задачи исследования:
1. Изучить возможности и особенности применения метода БИК-спектрометрии при
идентификации лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм по
производителям и производственным сериям для ЛС разных химических и
фармакологических классов.
2. Сформировать библиотеку БИК-спектров и охарактеризовать накопленную
спектральную информацию, используя статистические методы обработки результатов
(дискриминантный анализ, метод главных компонент, кластерный апализ, метод
множественной линейной регрессии).
3. Изучить возможности применения БИК-спектрометрии для оценки содержания
действующего вещества в лекарственных препаратах с различной дозировкой.
Применить метод БИК-спектрометрии для оценки отдельных показателей качества ЛС.
Применить разработанные методики идентификации лекарственных препаратов (случайная выборка) для выявления фальсифицированной фармацевтической продукции.
Научная новизна. В диссертации впервые в РФ исследованы возможности применения метода БИК-спектрометрии для идентификации лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм разных прошводителей, различных серий одного производителя, определении дозировки действующего вещества, а также при выявлении фальсифицированной продукции.
Разработан алгоритм исследования лекарственных препаратов на подлинность (случайная выборка) и доказана возможность его использования для выявления некачественной и контрафактной продукции.
Продемонстрирована возможность применения БИК-спектрометрии в количественном анализе: при определении содержания воды в различных сериях препарата «Аугментин, порошок», производства «СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз», Великобритания и определения дозы действующего вещества (5, 10 и 20 мг) в препарате «Эналаприл», производства «Хемофарм А.Д.», Сербия.
Создана библиотека БИК-спектров для ЛС разных химических и фармакологических классов. Накопленная база данных позволила охарактеризовать спектральную информацию статистическими методами обработки результатов (дискриминантный анализ, метод главных компонент, кластерный анализ, метод множественной линейной регрессии).
Практическое значение исследования заключается в разработке алгоритмов анализа ЛС методом БИК-спектрометрии для контроля качества на этапах их производства, сертификации/декларирования, распределения и реализации.
Разработаны методики:
идентификации лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм по производителям, производствегашм сериям для ЛС разных химических и фармакологических классов;
обнаружения контрафактной продукции;
оценки отдельных показателей качества;
- оценки содержания действующего вещества в лекарственных препаратах с
различной дозировкой.
Сформированы библиотеки спектров 42 наименований лекарственных субстанций и 355 наименований готовых лекарственных форм. Электронная база насчитывает около 18000 спектров. Спектральные библиотеки могут быть использованы контрольно-аналитическими лабораториями промышленных предприятий и лабораториями территориальных органов Росздравнадзора РФ при наличии БИК-спектрометров аналогичных классов.
Результаты диссертационной работы могут быть использованы при разработке общей фармакопейной статьи «ИК-спектрометрия в ближнем диапазоне» для Государственной фармакопеи РФ.
Результаты диссертационной работы могут быть использованы в системе дополнительного образования для слушателей сертификационных курсов повышения квалификации по специальности «Фармация».
Внедрение результатов исследований. Созданная библиотека БИК-спектров лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм разных производителей, различных серий одного производителя, фальсифицированной продукции является основой для получения дополнительной к нормативной информации при контроле
качества ЛС, поступающих в Испытательную лабораторию ООО «КоАЛ Фарманализ».
В перспективе полученные результаты могут быть внедрены в практику любой Испытательной лаборатории, имеющей соответствующую спектральную аппаратуру.
Результаты исследований внедрены в учебный процесс медицинского факультета (специальность «Фармация») Российского университета дружбы народов (раздел «Стандартизация и контроль качества лекарственных средств»). Для студентов, интернов и аспирантов прочитан курс лекций по актуальным проблемам системы контроля качества ЛС, включающий результаты диссертационной работы по внедрению метода БИК-спектрометрии в фармацевтическую практику.
Полученные результаты могут быть использованы при разработке общей фармакопейной статьи «ИК-спектрометрия в ближнем диапазоне» для Государственной фармакопеи РФ.
Апробация диссертации. Результаты исследований были представлены в периодической печати (опубликовано шесть работ, из них две статьи в журналах, отвечающих требованиям ВАК, 3 тезисов, глава в книге) и доложены на: 1-ой Международной конференции «Физико-химические методы исследования нанообъектов в химии, биологии и медицине». - Туапсе - октябрь 2007; Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы медико-криминалистических, судебно-химических и химико-токсикологических экспертных исследований». - М. - ноябрь 2007; VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Концепции болезней цивилизации». - М. - ноябрь 2007; IX Международном конгрессе «Здоровье и образование». - М. - 2008; объединенном научном семинаре кафедры фармацевтической и токсикологической химии и кафедры биологии и общей генетики РУДН.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 169 страницах и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, методы исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, библиографический список (157 источников, из них 32 на русском и 125 на иностранных языках). Работа содержит 6 таблиц, 49 рисунков.
Положения, выносимые на защиту:
1. Результаты применения БИК-спектрометрии для идентификации лекарственных субстанций и препаратов разных производителей.
2. Результаты применения БИК-спектрометрии для идентификации
лекарственных субстанций и препаратов различных серий одного производителя.
Результаты применения БИК-спектрометрии для анализа лекарственных препаратов с различной дозировкой действующего вещества.
Результаты идентификации лекарственных препаратов (случайная выборка серий) на основе созданной библиотеки БИК-спектров.
Результаты обнаружения контрафактной продукции методом БИК-спектрофотометрии на отечественном фармацевтическом рынке.
Результаты оценки отдельных показателей качества, в том числе определения содержания воды в лекарственном препарате методом БИХ-спектрофотометрии в сравнении с арбитражным методом (титрование по методу Карла Фишера).
7. Обоснование перспективности внедрения метода БИК-спектрофотометрии в
отечественную систему контроля качества ЛС.
![Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс]](/i/i/4375/184827.png "Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс] Коновалов Андрей Александрович")
