Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Синтез, строение, свойства и биологическая активность замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов (Обзор литературы) 9
1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2-онов 9
1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и
их эфиров с основаниями Шиффа 0
1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном 1.1.3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминоалкановых кислот с диэтилоксалатами или оксалилхлоридом 1,
1Л .4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов 17
1.1.4.1. Гидролиз З-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов 17
1.1.4.2. Кислотный катализ кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов 18
1.1.4.3. Окисление тетрагидро-З-гидроксипиррол-2-онов 18
1.1.4.4. 1,3-и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-З-
алкоксипиррол-2-онов „
1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов 20
1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов 20
1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам
1.1.6. Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов 22
1.2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
1.3. Химические свойства замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов
1.3.1. Реакции алкилирования и ацилирования 29
1.3.2. Реакции восстановления 32
1.3.3. Реакции окисления 33
1.3.4. Реакции с мононуклеофилами 34
1.3.5. Реакции с бинуклеофилами 37
1.3.6. Реакции термолиза и циклизации 44
1.3.7. Реакции по 4-метиленовой группе 46
1.4. Биологическая активность в ряду производных 1,5-
дизамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов
ГЛАВА II. Синтез и свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиажил-3-ігирролин-2-онов и их функциональных производных .
2.1. Постановка задачи 51
2.2. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов
2.2.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов .
2.2.2. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-карбоксиэтил)-3-пирролин-2-онов ,
2.2.3. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбоксипропил)~ З-пирролин-2-онов
2.2.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов
2.2.5. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(5-карбоксипентил)- З-пирролин-2-онов ,.
2.3. Синтез функциональных производных 5-арил-4-ацил-3- гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов ,
2.3.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3-пирролин-2-онов ,
2.3.2. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонил-3- пирролин-2-онов 70
2.3.3. Синтез 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов 7
2.3.4. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов
2.4. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-
карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с нуклеофильными „Q
реагентами
2.4.1. Взаимодействие 5-арил-4-бензоил-1 -карбоксиалкил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами . „Q
2.4.2. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбокси-алкил-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами 0~
OJ
2.4.3. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с мочевиной R^
2.4.4. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с гидразин гидратом . 00
ГЛАВА III. Экспериментальная химическая часть 91
ГЛАВА IV. Биологическая активность полученных соединений
4.1. Острая токсичность 97
4.2. Противомикробная активность 98
4.3. Анальгетическая активность 101
4.4. Антифлогистическая активность 102
4.5. Мочегонное действие 103
4.6. Ориентировочно - исследовательское поведение 104
4.7. Миорелаксирующее действие 105
4.8. Антиамнестическое действие 107
Выводы 109
Приложение 111
Библиографический список
- Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов
- Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов
- Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3-пирролин-2-онов
- Анальгетическая активность
Введение к работе
Актуальность темы
5-Арил-1,4-дизамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положении 1 алкильный или арильный функционализованный заместитель и в положении 4 различной природы ацильный остаток. Тетрагидропиррол-2,3-ДИоны составляют значительный класс доступных и устойчивых органических веществ. Наряду с этим они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными реагентами за счет высокореакционноспособной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла. Наличие последней, а также карбонильная группа боковой цепи позволяют в реакциях с бинуклеофильными реагентами формировать различные конденсированные системы из гетероциклов.
Синтез на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов
биологически активных веществ является одним из перспективных путей использования этого класса соединений. Ранее было установлено, что соединения этого ряда, 1,4,5-тризамещенные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, обладают противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, ноотропной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью. Продолжая поиск биологически активных соединений среди 1,4-дизамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных, представляло интерес осуществить синтез соединений, содержащих в положении 1 алкильный заместитель, содержащий в своем составе карбоксильную группу или функциональные производные последней, в положении 4 ацетильную или ароильную группы и оценить каким образом эти изменения могут оказать влияние на химические свойства и биологическую активность полученных соединений. Цели и задачи исследования
Целью исследования является изыскание новых малотоксичных соединений, построенных на основе естественных метаболитов с
противовоспалительной, анальгетической, противомикробной и ноотропной активностью в ряду 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их производных.
В связи с вышеизложенным нами были поставлены следующие задачи:
осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, а также функциональных производных соответствующих кислот;
изучить реакции полученных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;
провести фармакологический скрининг полученных соединений на наличие того или иного вида активности с целью выявления новых биологически активных соединений и их дальнейшего углубленного изучения.
Научная новизна исследования
На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты (ее эфира или амида) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.
Изучено взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-
пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. При использовании в качестве
исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-
пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного
реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным
продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1-
карбоксиалкилпиррол-2,3 -дионы.
Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом приводит к образованию конденсированной системы пирролопиразола.
На основании данных ИК- и ЯМР'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений.
Осуществлен синтез 104 новых веществ, 48 из которых подвергнуто фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности. Практическая значимость работы
Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-карбокси-этил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбоксипропил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(5-карбоксипентил)-3-пирролин-2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонилметил-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонилметил-3-пирро-лин-2-онов, 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1-(3 -метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3 -пир-ролин-2-онов, а также 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-( 1 -ариламиноэтилиден)-1 -карбоксиалкилпиррол-2,3-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов, 5-карбоксиалкил-3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.
Среди полученных соединений обнаружены вещества с антиамнестической, антифлогистической, анальгетической и антимикробной активностью, а также мочегонным и миорелаксантным действием, сравнимыми с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. Публ. ика ции
По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, 1 статья в сборнике и 10 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы обсуждались на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки» (г. Пермь, 2000 г.); на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000 г.); на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001 г.); на V молодежной научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2002 г.); на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002 г.); на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. С.-Петербург, 2002 г.), на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002); на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г.), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004 г.). Структура и объем диссертации
Содержание работы изложено на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, приложений, выводов. Список литературы включает 128 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц и 1 рисунок.
Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов
Для синтеза 4-дифенилметил-4-М-ариламинокарбонил и 4-дифенилметил-4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов используется 1,3-сигматропная перегруппировка 4-алкоксикарбонил-З-дифенилметокси- и 4-N-ариламинокарбонил-З-дифенилметокси-З-пирролин-2-онов [100,103,115]. Так, при нагревании бензгидриловых эфиров и N-ариламидов 1,5-диарил-З-дифенилметокси-3-пирролин-2-он-4-карбоновых кислот при 197-220 С и 182-187 С они, соответственно, с высоким выходом перегруппировываются в 1,5-диарил-4-дифенилметилтетрагидропиррол-2,3-дионы (21) [6]. Ri \_ /OCHPh2 Ph2HC АГ f" ЛАо 21 AT 1 Ar Ri=ArNH,OCHPh2
Отсутствие 1,3-сигматропной перегруппировки у некоторых 1,5-диарил 4-третбутоксикарбонил-З-дифенилметокси-З-пирролин-2-онов можно объяснить, по-видимому, стерическими препятствиями, возникающими в переходном состоянии со стороны трет.-бутильной группы. 4-Ацил-3-дифенилметокси-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионы при нагревании претерпевают 1,5-сигматропную супраповерхностную перегруппировку с образованием 4-[метил-и-4 [арил(дифенилметокси)метилен]-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов (22). Реакция протекает в течение 20 - 90 минут при нагревании до 175 -190 С [6,39]. RCO\/OCHPh2 Ph-"\ Л» N О Ph 1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов 1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов
1,4,5-Трифенилтетрагидропиррол-2,3-дион (23) образуется при восстановлении 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона цинковой пылью в уксусной кислоте [109]. V / \ Zn/CH3COOH РИ-Л Лп " ph ы- () N О U 23 Ph
Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3 пирролдионам 2,3-Дигидропиррол-2,3-дионы, содержащие в положении 4 гетероцикла ароильный, этоксикарбонильный, арильный заместители, с водой, спиртами и аминами, которые являются нуклеофильными реагентами, и присоединяются в 5 положение гетероцикла, образуют тетрагидропиррол-2,3-дионы (24) [37]. „О R,OH \ /ОН —- R,%rX А Л о Аг 24
При взаимодействии 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с активированными енаминами, взятыми в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в среде абсолютного бензола при температуре 79 - 80 С в течение 0,5-10 минут, были получены 1-замещенные 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7,-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролы) (25) [24]. NHR о ХС6Н4СО МеОСО I C6H4Y СОСбНдХ ОН 25 Ч Х \-—-ч Me Взаимодействием метил-1-арил-3-бензоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н пиррол-2-карбоксилатов с 4-анилинопент-3-ен-2-онами и 3-(4-толуидино)-1,3 дифенилпро-2-ен-1-оном, взятыми в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в абс. бензоле или абс. м-ксилоле в течение 2-240 мин с хорошими выходами получены 1-арил-3-бензоил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро- 1Н пиррол-2-спиро-3 -(1-арил-4-ацетил-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирролы) и 1-арил-3-бензоил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол-2-спиро-3 -(1-арил-4 бензоил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидропирролы (26) соответственно [25]. Аг, О PhCO + ROCHCOR COR COPh МеОСО N I Аг I NHArj ОН 26
При кратковременном нагревании 3-ароил- и 3-гетероил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с N-незамещенными и N-замещенными активированными енаминами, взятых в соотношении 1:1, в абс. бензоле или абс. ацетонитриле с высокими выходами образуются 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7,-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидрокси-фенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы) (27) [72,78]. NHR о -\ " —COR о + При взаимодействии эквимольных количеств З-п-бромбензоил-2,4-дигидро-1 Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]-бензоксазин-1,2,4-триона и 5,5 -диметил-1,3-циклогександиона, проводимом путем кипячения в абс. бензоле в течение 1,5 ч, получен 3 -п-бромбензоил-4-гидрокси-1 -о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-спиро-3 -(6 ,6 -диме-тил-2,,4,-диоксо-2 ,3 ,4 ,5 ,6,,7 ,-гексагидро-1-бензофуран (28) [79]. + COC6H4Br-n ссх СОСбЩВг-п 1.1.6. Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов Взаимодействием диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты с азометинами получены 1,5-диарил-4-метоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионы (29) [126].
Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов
Литературные данные о биологической активности тетрагидропиррол-2,3 дионов свидетельствуют о том, что они обладают широким спектром биологического действия. Соединения этого ряда обладают выраженной противовоспалительной [7,8,15,17,23], анальгетической [15,17,36], противовирусной [9,16], антиагрегатной [13,58], а также противомикробной [10,44,48] активностью.
Следует отметить, что тетрагидропиррол-2,3-дионы имеют весьма низкую токсичность и относятся к группе малотоксичных веществ [74,82], ЛД50 которых при однократном внутрибрюшинном введении составляет 100 - 4000 мг/кг.
Однако нужно заметить, что в течение 30 лет после опубликования первой работы по противовоспалительной активности 4 алкоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов, биологическая активность этих соединений практически не изучалась.
Анальгетической активностью обладает З-гидразино-4-п-толил-сульфонил-1,5-дифенил-2,5-дигидро-2-он, возрастание порога болевой реакции на механическое сдавливание воспаленной лапы, у которого в 1,5 раза больше, чем в контроле [12,17,75] и N-ариламиды 4-пирролкарбоновых кислот, которые в дозе 10 мг/кг проявляют антифлогистическую активность, сравнимую с ортофеном [15].
У 1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов была обнаружена высокая противовоспалительная активность [11]. В ряду производных 4-ароилтетрагидропиррол-2,3-дионов [8,12] были также обнаружены соединения с высокой противовоспалительной активностью, которая значительно превышает таковую у амидопирина.
Так, например, 4-бензоил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дион; 4-п томилсульфонил-3-гидразино-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он; 3-п-толил 4,5-дифенил-6-оксо-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол; 4-бензоил-З дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он; 4-[фенил(дифенил метокси)метил]-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дион обладают одинаково высокой противовоспалительной активностью и являются эффективными уже в дозах 50 мг/кг и меньше - до 10мг/кг, которые составляют 0,1-0,0125 от ЛД. В то время как амидопирин действует лишь в дозе 100 мг/кг равной 0,3 ЛД.
Необходимо отметить, что указанные соединения, кроме антифлогистического действия, обладают анальгетической активностью [12,17], что, по-видимому, можно объяснить наличием n-толил- и п-толилсульфонильных групп.
Наиболее выраженная противовоспалительная активность обнаружена у Ы-2-карбоксифенил-1-п-бромфенил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролокарбоксамида [15] в дозе 50 мг/кг, превышающую активность ортофена. Данное соединение относится к классу безвредных веществ [82], так как имеет LD5o более 5000 мг/кг. Поэтому К-2-карбоксифенил-1-п-бромфенил-5-фенил-3 гидрокси-2-оксо-2-дигидро-4-пирролкарбоксамид оказывает противовоспали тельное действие в дозе значительно меньшей относительно ЛД5о, чем ортофен (0,01 ЛДбо и 0,135 ЛД5о соответственно). В ряду 1,5-диарил-2.5-дигидро-2 пирролонов [10] высокую избирательную противомикробную активность по отношению к Staphylococcus auereus показали 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-бром 2,5-дигидро-2-пирролон; 1-дифенил-3-гидрокси-4-бром-5-п-метоксифенил-2,5 дигидро-2-пирролон; 1-п-метоксифенил-3-гидрокси-4-бром-5-фенил-2,5 дигидро-2-пирролон, которое находилось на одинаковом уровне и составило 15,6 мг/мл.
При исследовании соединений в ряду 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоновых кислот было обнаружено, что 1-п-толил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоновая кислота [77] обладает выраженной противостафиллококковои активностью, в 32 раза превышающей активность этакридина лактата. Наряду с противостафиллококковои активностью это соединение не проявляет активности по отношению к Escherichia coli, поэтому, при введении per os, оно не оказывает отрицательного действия на микрофлору кишечника. По классификации Сидорова это соединение относится к классу малотоксичных веществ и в 5 раз менее токсично, чем этакридина лактат [82].
В ряду 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирроло-карбоновых кислот практически все соединения в большей или меньшей степени проявляют противомикробную активность, тогда как бензгидриловые эфиры, а также продукты 1,3-сигматропной перегруппировки противомикробной активностью не обладают.
Противовирусная активность выявлена у 1-фенил-3-фениламино-5-о фенил-2,5-дигидро-2-пирролона; 1-фенил-3-фениламино-5-п-нитрофенил-2,5 дигидро-2-пирролона и 5-п-бромфенил-1-фенил-4 этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дион [9]. Также противовирусное действие оказывает 3-толиламинопроизводное 5-п-нитрофенил-1-м-толилтетрагидропиррол-2,3-диона в отношении вируса гриппа А [16], этиловые эфиры 2-фениламино-4-[1,5-дифенил-5-п-бромфенил-3-гидрокси-2,5-дигидро-2-он-4-ил] и 2-фениламино-4-[1 -фенил-5-п-бромфенил-3-гидрокси-2,5-дигидро-2-он-4-ил]-2-оксо-2-бутеновых кислот в отношении вируса гриппа В, этиловый эфир 2-п-бромфениламино-4-[1,5-ди(п-бромфенил)-3-гидрокси-2,5-дигидро-2-он-4-ил]-4-оксо-2-бутеновой кислоты в отношении вируса оспы [21].
Среди производных пиррол-2,3-дионов обнаружены вещества, обладающие антиагрегационной активностью по отношению к тромбоцитам плазмы крови [13,55]. Так, 3-гидроксиэтиламинопроизводное 4-метил-сульфонил-1,5-дифенилтетра-гидропиррол-2,3-диона в дозе 0,05 ЛД5о более активно, чем папаверин в действующей дозе 0,1 ЛД50 [13].
В литературе имеются сведения о наличии среди 1-замещенных 2,3-пирролдионов веществ, проявляющих ноотропную активность [32,35,91]. Как показали проведенные исследования антиамнестическое действие связано, очевидно, с наличием в 1 положении гетероцикла различным образом функционализированного алифатического амина [34,36].
Кроме того, в литературе имеются сведения об использовании тетрагидропиррол-2,3-дионов в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных соединений [9,10,38,121].
Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что производные тетрагидропиррол-2,3-дионов обладают различными видами биологической активности. Среди них обнаружены вещества с антифлогистической, анальгетической, противомикробной и антиамнестической активностью.
Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3-пирролин-2-онов
Принимая во внимание, что в полученных соединениях находится карбоксильная группа, представляло интерес получить функциональные производные имеющихся гетероциклических аминокислот. В качестве последнего нами были использованы метиловый эфир, этиловый эфир, амид гликокола, а также метиловый эфир 4-амино-З-фенилбутановой кислоты.
При взаимодействии эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и гидрохлорида метилового эфира гликокола в среде спирта, в присутствии эквимолярного количества водного раствора бикарбоната натрия, при кратковременном нагревании образуются 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1 -метоксикарбонилметил-З-пирролин-2-оны (VIa-з). н3ссосн2сосоосн3 + (кУ)—сно + H2NCH2COOCH3 R = Н (а), 4-СНзООС (б), 4-С2Н5 (в), 3-пиридил (г), 4-СН30 (д), 3-СНэО (е), 4-F (ж), 4-N02 (з)
Полученные соединения (VIa-з) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в этаноле, уксусной кислоте, ДМСО, ДМФА и нерастворимые в воде. (Табл. 11).
В спектрах ИК соединений У1а,в,д,е,ж,з присутствуют полоса поглощения лактамной карбонильной группы при 1670 - 1678 см"1, кетонной карбонильной группы при 1650 - 1654 см"1, поглощение, обусловленное карбонилом карбоксильной группы, при 1690 - 1710 см"1, а также полоса поглощения гидроксильной группы при 3110 - 3190 см"1.
В спектрах ЯМР Н соединений (VIa-з) наблюдается синглет протонов ацетильной группы при 3,23 - 3,17 м.д., сигнал метильной группы при 2,27 -2,18 м.д., сигнал метинового протона в положении 5 гетероцикла при 6,03 - 5,37 м.д., дублеты энантиотопных протонов метиленовой группы в положении 1 гетероцикла при 4,30 - 4,21 м.д. и 3,21 - 3,17 м.д., мультиплет ароматических протонов в положении 5 гетероцикла и боковой цепи при 7,49 - 7,26 м.д. (Табл. 12).
При использовании в качестве аминокислоты гидрохлорида этилового эфира гликокола в среде спирта, в присутствии эквимолярного количества водного раствора бикарбоната натрия, при кратковременном нагревании образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-этоксикарбонилметил-3-пирролин-2-оны (VTIa-н).
Полученные соединения (VIIa-н) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в этаноле, уксусной кислоте, ДМСО, ДМФА и нерастворимые в воде. (Табл. 13).
В спектрах ЯМР Н соединений VIIa-н наблюдается сигнал метинового протона в положении 5 гетероцикла при 6,03 - 5,36 м.д., дублеты протонов метиленовой группы в положении 1 гетероцикла при 4,62 - 4,12 м.д. и при 3,71 -3,36 м.д., квадруплет и триплет протонов ОС2Н5-групп при 4,25 - 4,08 м.д. и 1,22 - 1,08 м.д., соответственно, мультиплет ароматических протонов в положении 5 гетероцикла и боковой цепи при 7,86 - 7,25 м.д. (Табл. 14).
Положительная реакция со спиртовым раствором хлорида железа III свидетельствует о существовании соединений (VIIa-н) в енольной форме. СН2СООС2Н5 Константы полученных соединений (VTIa-н)
При взаимодействии метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и глицинамида гидрохлорида [93] нами лишь в двух случаях были получены 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-бензоил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны (VIIIa,6). PhCOCH2COCOOCH3 + \Ь ))—СНО + H2NCH2CONH2 PhCO Рн rv г VIIIa,6 CH2CONH2 R = H(a),2-F(6) Полученные соединения (VIIIa,6) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в этаноле, уксусной кислоте, ДМСО, ДМФА и нерастворимые в воде. (Табл. 15).
Строение 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов доказано с помощью ЯМР Н спектров.
В спектрах ЯМР Н полученных соединений (VIIIa,6) наблюдается синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,58 - 5,53 м.д., дублеты протонов метиленовои группы в положении 1 гетероцикла при 3,15-3,12 м.д. и при 4,25 - 4,24 м.д., J = 18 Гц, мультиплет ароматических протонов при 7,43 -7,38 м.д., сигнал аминогруппы при 9,24 - 9,22 м.д. (Табл. 16). Полученными нами соединения (VIIIa,6) дают положительную реакцию на енольный гидроксил со спиртовым раствором хлорида железа III.
Анальгетическая активность
К смеси 1,51 г (0,01 моль) о-нитробензальдегида и 1,03 г (0,01 моль) у аминомасляной кислоты в 10 мл этанола и добавляют 2,06 г (0,01 моль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,40 г соединения Ше. Соединения Ша-д,ж-п получают по аналогичной методике.
4-Ацетил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-фенилпропил)-5-фенил-3-пирролин-2-он (IV6) /Общая методика/
К смеси 3,08 г (0,02 моль) п-хлорбензальдегида и 4,30 г (0,02 моль) фенебута в 20 мл этанола добавляют 2,88 г (0,01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,38 г соединения IV6.
Соединения IVa,B-e получают по аналогичной методике.
3-Гидрокси-1-(5-карбоксипентил)-4-п-нитробензоил-5-п-фторфенил-3-пирролин-2-он (Va) /Общая методика/
К смеси 1,18 мл (0,01 моль) п-фторбензальдегида и 1,31 г (0,01 моль) є аминокапроновой кислоты в 10 мл диоксана добавляют 2,51 г (0,01 моль) метилового эфира п-нитробензоилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,80 г соединения Va. Соединения Уб-ф получают аналогично.
4-Ацетил-3-гидрокси-1-метоксикарбонилметил-5-фенил-3-пирролин-2-он (Via) /Общая методика/ Смесь 2,51 г (0,02 моль) метилового эфира гидрохлорида глицина и 1,68 г (0,02 моль) соды в 5 мл воды нагревают до прекращения газовыделения и добавляют 2,03 мл (0,02 моль) бензальдегида в 10 мл метанола, затем 2,88 г (0,02 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,35 г соединения Via. Соединения VI6-3 получают аналогично.
4-Ацетил-3-гидрокси-5-фенил-1-этоксикарбонилметил-3-пирролин-2-он (Vila) /Общая методика/ Смесь 1,39 г (0,01 моль) этилового эфира гидрохлорида глицина и 0,84 г (0,01 моль) соды в 5 мл воды нагревают до прекращения газовыделения и добавляют 1,02 мл (0,01 моль) бензальдегида в 10 мл этанола, затем 1,44 г (0,01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,24 г соединения Vila. Соединения VII6-H получают аналогично.
1-Аминокарбонилметил-4-бензоил-3-гидрокси-5-фенил-3-пирролин-2-он (Villa) /Общая методика/ Смесь 1,11 г (0,01 моль) гидрохлорида глицинамида и 0,84 г (0,01 моль) соды в 5 мл воды нагревают до прекращения газовыделения и добавляют 1,22 мл (0,012 моль) бензальдегида в 10 мл этанола, затем 2,06 г (0,01 моль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,05 г соединения Villa. Соединение VIII6 получают аналогично. 3-Бензоітметшен-5-п-нитрофеншметиленпиперазин-2,6-дион (ІХв) /Общая методика/
Смесь 1,11 г (0,01 моль) гидрохлорида глицинамида и 0,84 г (0,01 моль) соды в 5 мл воды нагревают до прекращения газовыделения и добавляют 1,51 мл (0,01 моль) п-нитробензальдегида в 10 мл этанола, затем 2,06 г (0,01 моль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,47 г соединения 1Ха.
Соединение 1Хб-и получают аналогично. 4-Ацетил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенил-пропил)-5-фенил-З-пирролин-2-он (Ха) /Общая методика/ К смеси 1,12 г (0,01 моль) бензальдегида и 2,15 г (0,01 моль) фенебута в 20 мл этанола добавляют 1,44 г (0,01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и нагревают до полного растворения реагентов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, добавляют 25% избыток метанола и 2-3 капли концентрированной серной кислоты и греют на водяной бане 3 часа. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,67 г соединения Ха.
